نموذج إي إس إم فولد 2

الموجز

نموذج إي إس إم فولد 2 (ESMFold2) هو نموذج حديث في الذكاء الاصطناعي البنيوي (Structural Artificial Intelligence)، صُمم لتوقع البنية ثلاثية الأبعاد للبروتينات والمعقدات البروتينية استنادًا إلى التسلسل الأميني. يعتمد النموذج على تمثيلات لغوية بروتينية مأخوذة من نموذج إي إس إم سي (ESMC)، وهي نماذج تتعلم أنماط البروتينات من مجموعة ضخمة من التسلسلات الناتجة عن التطور. وتكمن أهمية إي إس إم فولد 2 في قدرته على ربط التسلسل بالبنية والوظيفة، وتسهيل دراسة البروتينات غير المعروفة، ودعم تصميم بروتينات جديدة وروابط بروتينية. ولكن تبقى مخرجاته نماذج تنبؤية (Predictive models) تتطلب تفسيرًا حذرًا وتحققًا تجريبيًا عند استخدامها في المجالات الحيوية أو الدوائية.

التنبؤ بشكل البروتينات

أصبح التنبؤ بالبنية ثلاثية الأبعاد للبروتينات من أهم تطبيقات الذكاء الاصطناعي في العلوم الحيوية[1]. فلا يكتمل فهم البروتين، بنيةً ووظيفةً، من خلال تسلسله الأميني وحده، بل يتطلب ذلك معرفة الكيفية التي ينطوي بها هذا التسلسل ليشكّل بنية فراغية قادرة على الارتباط، والتحفيز، ونقل الإشارة، والتآثر (Interactions) مع الجزيئات الأخرى. ولهذا السبب شكّل الانتقال من التسلسل إلى البنية تحديًا مركزيًا في البيولوجيا البنيوية (Structural Biology) لعقود طويلة.

اعتمدت دراسة البنى البروتينية تقليديًا على طرائق تجريبية مثل البلورة بالأشعة السينية (X-ray crystallography)، والرنين المغناطيسي النووي (NMR-Spectroscopy)، والمجهر الإلكتروني فائق البرودة (Cryo-electron microscope)[2]. وتتميز هذه الطرائق بدقتها العالية، لكنها تتطلب وقتًا وجهدًا وخبرة، وقد لا تكون مناسبة لكل البروتينات، ولا سيما البروتينات الغشائية (Membrane proteins) أو المرنة أو غير المستقرة[3].

ومع تراكم قواعد بيانات التسلسلات البروتينية، مثل UniProtKB وNCBI Protein/RefSeq وMGnify Proteins، ظهرت الحاجة إلى أدوات حاسوبية قادرة على استثمار هذه الثروة الهائلة من البيانات لفهم البنية والوظيفة. ويمكن الوصول إلى هذه القواعد عبر مواقعها الرسمية، والبحث فيها باسم البروتين، أو الجين، أو الكائن الحي، أو برقم التعريف، أو بإدخال التسلسل الأميني نفسه في أدوات البحث التسلسلي[4]. وفي هذا السياق ظهر إي إس إم فولد 2 بوصفه امتدادًا متقدمًا لفكرة نماذج اللغة البروتينية. فكما تتعلم النماذج اللغوية في معالجة اللغة الطبيعية العلاقات بين الكلمات والجمل، تتعلم نماذج البروتين العلاقات بين الأحماض الأمينية ضمن التسلسلات التي حفظها التطور. ولا يقرأ النموذج التسلسلي بوصفه سلسلة رموز منفصلة فحسب، بل يحاول استنتاج الأنماط العميقة التي تربط بين التسلسل والبنية والاستقرار والتآثرات الجزيئية[5].

الخلفية العلمية

تنتمي نماذج إي إس إم (ESM) إلى عائلة من نماذج الذكاء الاصطناعي المدربة على تسلسلات بروتينية واسعة النطاق[6]. وتقوم الفكرة الأساسية على أن التطور اختبر خلال ملايين السنين عددًا هائلًا من التسلسلات البروتينية، وأبقى على التسلسلات القادرة على أداء وظائف حيوية محددة. لذلك تحمل قواعد بيانات التسلسلات أثرًا غير مباشر للقوانين الفيزيائية والكيميائية التي تحكم طي البروتينات (Protein folding) وعملها[7].

كان إي إس إم فولد (ESMFold) من أوائل النماذج التي استخدمت تمثيلات نموذج إي إس إم 2 (ESM-2) للتنبؤ بالبنية البروتينية مباشرة من التسلسل، من دون الاعتماد الإلزامي على المحاذاة التسلسلية (Sequence alignment) المتعددة أو القالب البنيوي (Structural template)[8]. أما إي إس إم فولد 2 فيمثل جيلًا أحدث، إذ يعتمد على إي إس إم سي، وهو نموذج لغوي بروتيني أوسع نطاقًا، ويجمع بين تمثيلات التسلسل العميقة والبنية التنبؤية القادرة على إنتاج نماذج ثلاثية الأبعاد عالية الدقة نسبيًا[9].

لا تكمن أهمية هذا التطور في تحسين الدقة فحسب، بل في توسيع طبيعة الاستخدام. فالنموذج لا يقتصر على رسم شكل بروتين منفرد، بل يتجه إلى التعامل مع التآثرات بين البروتينات، وهي مسألة حيوية لفهم الإشارات الخلوية، والمناعة، والتعرف الجزيئي، وتصميم الجزيئات العلاجية البروتينية.

آلية العمل العامة

يبدأ عمل إس إم فولد 2 من التسلسل الأميني للبروتين. ويُحوَّل هذا التسلسل إلى تمثيل عددي غني بالمعلومات، بحيث لا يُعامَل كل حمض أميني بوصفه رمزًا مستقلًا، بل بوصفه عنصرًا داخل سياق تطوري وبنيوي أوسع. ثم يستخدم النموذج هذه التمثيلات لاستنتاج العلاقات بعيدة المدى بين مواقع مختلفة في البروتين، وهي علاقات تساعد على تحديد الأجزاء التي ستتقارب في الفراغ عند حدوث الطي. وتُترجم هذه المعلومات لاحقًا إلى تمثيلات بنيوية، مثل خريطة العلاقات بين بقايا الأحماض الأمينية وشبكة التآثرات المتوقعة، قبل إنتاج نموذج ثلاثي الأبعاد مصحوبًا بتقدير لموثوقية التنبؤ (الشكل 1)[10].

[الشكل1]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

وتكمن قوة إي إس إم فولد 2 في أنه يستفيد من المعلومات المخزنة في نماذج اللغة البروتينية، أي المعلومات التي تعلمها من مليارات التسلسلات. ولذلك يستطيع، في بعض الحالات، الوصول إلى تنبؤات مفيدة حتى عندما تكون المعلومات التجريبية المباشرة قليلة أو غير متاحة.

العلاقة بين إي إس إم فولد 2 وإي إس إم سيوأطلس إي إس إم

يمكن فهم إي إس إم فولد 2 ضمن منظومة أوسع تضم ثلاثة عناصر مترابطة: إي إس إم سي، وإي إس إم فولد 2، وأطلس إي إس إم (ESM Atlas)، الشكل (2)[13]. يمثل إي إس إم سي النموذج اللغوي الأساسي الذي يتعلم تمثيلات البروتينات من التسلسلات. أما إي إس إم فولد 2 فهو الأداة التي تستخدم هذه التمثيلات لإنتاج نماذج ثلاثية الأبعاد. في المقابل، يمثل أطلس إي إس إم قاعدة أو خريطة واسعة للبروتينات والتنبؤات البنيوية، ما يجعل استكشاف البروتينات غير المعروفة أكثر سهولة[14].

[الشكل2]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

الأهمية في البيولوجيا البنيوية

يساعد إي إس إم فولد 2 الباحثين على بناء فرضيات بنيوية سريعة حول بروتينات لا تتوافر لها بنى تجريبية[15]. فعندما يكون لدى الباحث تسلسل بروتيني فقط، يمكن للنموذج أن يقدم تصورًا أوليًا عن الطيات الرئيسة، والمجالات البنيوية، والسطوح المحتملة للارتباط، والمناطق التي قد تكون غير منظمة أو مرنة. وهذه المعلومات قد تكون مفيدة في تصميم التجارب، أو اختيار الطفرات (Mutations)، أو تفسير نتائج النشاط الحيوي.

كما يمكن أن يساعد النموذج في دراسة البروتينات الميتاجينومية (Metagenomic proteins)، أي البروتينات المستخرجة من عينات بيئية أو ميكروبية واسعة لا يعرف الكثير عن وظائفها[16]. وتُعد هذه الفئة من البروتينات مهمة لأنها تمثل جزءًا كبيرًا من التنوع الحيوي غير الموصوف. ومن خلال التنبؤ ببناها، يمكن اقتراح وظائف محتملة أو علاقات تطورية يصعب استنتاجها من التسلسل وحده.

الأهمية في اكتشاف الأدوية وتصميم البروتينات

تنبع الأهمية الدوائية لنموذج ـإي إس إم فولد 2 من قدرته على تسريع المراحل الأولى من البحث البنيوي. ففي اكتشاف الأدوية (Drug discovery)، يحتاج الباحثون غالبًا إلى نموذج ثلاثي الأبعاد للهدف البروتيني لفهم موقع الارتباط (Binding site)، أو تفسير تأثير الطفرات، أو تصميم جزيئات صغيرة، أو بروتينات رابطة[17]. ويمكن للنماذج التنبؤية أن تقدم نقطة انطلاق مهمة عندما تكون البنية التجريبية غير متوافرة.

كذلك يفتح إي إس إم فولد 2 مجالًا مهمًا في تصميم البروتينات، ولا سيما تصميم روابط بروتينية جديدة قادرة على الارتباط بأهداف محددة[18]. ويختلف هذا الاستخدام عن التنبؤ التقليدي بالبنية، لأنه لا يكتفي بسؤال: ما بنية هذا التسلسل؟ بل ينتقل إلى سؤال أكثر تركيبًا: ما التسلسل أو التصميم الذي يمكن أن ينتج بنية قادرة على أداء وظيفة معينة؟ وهذا التحول يجعل النموذج جزءًا من علم تصميم حيوي يتداخل فيه التعلم العميق (Deep learning) مع الكيمياء الحيوية والهندسة البروتينية.

المقارنة مع النماذج الأخرى

يُقارن إي إس إم فولد 2 عادةً بنماذج أخرى للتنبؤ بالبنية مثل نموذج ألفا فولد (AlphaFold) ونماذج التنبؤ بالمعقّدات البروتينية[19]. وتمتاز نماذج نموذج ألفا فولد بقوة كبيرة في التنبؤ ببنى البروتينات، ولا سيما عندما تتوافر معلومات تطوّرية غنية[20]. أما إي إس إم فولد 2، فيبرز من خلال اعتماده القوي على تمثيلات اللغة البروتينية، وسرعته النسبية، وقدرته على استغلال المعرفة المتعلمة من تسلسلات واسعة النطاق.

ولا تعني هذه المقارنة أن نموذجًا واحدًا يصلح لكل الحالات؛ إذ تُقيَّم جودة التنبؤ بحسب طبيعة السؤال البنيوي، مثل درجة الثقة المحلية (Local confidence score) في البنية، ودقة تموضع المجالات أو السلاسل في التعقيدات، ومدى توافق النموذج مع المعرفة التجريبية المتاحة، الجدول-1. وتُستخدم لهذا الغرض مؤشرات مثل درجة الثقة المحلية في التنبؤ البنيوي (pLDDT)، والخطأ المتوقع في التموضع النسبي (PAE)، ودرجة الطية العامة أو واجهة التآثر المتوقعة (pTM/ipTM)، ومؤشر جودة الالتحام البروتيني (DockQ). لذلك قد تختلف جودة التنبؤ بحسب طول البروتين، ووجود مناطق غير منظمة، وطبيعة التعقيد، وتوافر معلومات تطورية، ووجود ليغاندات (Ligands) أو تعديلات لاحقة للترجمة (Post-Translational Modifications (PTMs)). ولهذا يُفضَّل، في التطبيقات البحثية الحساسة، مقارنة أكثر من نموذج، وفحص درجات الثقة، وربط النتائج بالمعرفة التجريبية المتاحة[21].

حدود النموذج ومحاذير التفسير

على الرغم من أهمية إي إس إم فولد 2، فإن مخرجاته تبقى تنبؤات حاسوبية وليست بنى تجريبية[22]. فقد يتنبأ النموذج ببنية قريبة من الحالة الأكثر استقرارًا، لكنه قد لا يصف كل الحالات الديناميكية التي يمر بها البروتين داخل الخلية. كما قد تكون المناطق المرنة كالمناطق غير المرتبة جوهريًا، Intrinsically Disordered Regions (IDRs)) أو غير المنظمة (Unstructured) أقل دقة في التنبؤ، لأن هذه المناطق لا تمتلك بنية ثابتة واحدة[23].

كذلك قد يصعب على النموذج تمثيل تأثير بعض العوامل الحيوية المعقدة، مثل التعديلات اللاحقة للترجمة، أو الارتباط بالأغشية، أو وجود مرافقات بروتينية (Protein chaperones)، أو تأثير الأيونات والرّبيطات (Ligands) الصغيرة. وفي المعقّدات البروتينية، قد ينتج النموذج وضعية ارتباط مقترحة، لكنها تحتاج إلى تقييم إضافي باستخدام بيانات تجريبية أو محاكاة جزيئية (Molecular simulation) أو اختبارات ارتباط[24].

لذلك ينبغي استخدام إي إس إم فولد 2 بوصفه أداة لتوليد الفرضيات وتسريع البحث، لا بوصفه حكمًا نهائيًا على البنية أو الوظيفة[25]. وتزداد قيمة النموذج عندما يدمج الباحث مخرجاته مع المعرفة البيوكيميائية، والتحليل التطوري، والتجارب المخبرية.

المراجع

Aboalroub, Adam A. “Advances in NMR Spectroscopy for Biological Systems: Principles, Techniques, and Their Growing Scope.” Biotechnology Advances. vol. 88 (2026). article 108809.

Aboalroub, Adam A. “Pathogenic Proteins Through the Lens of NMR Spectroscopy: Structural and Functional Insights into Disease.” Cell Biochemistry and Biophysics. vol. 83, no. 4 (2025). pp. 4343-4366.

Abramson, Josh, Jonas Adler, Jack Dunger, Richard Evans, Tim Green, Alexander Pritzel, Olaf Ronneberger, et al. “Accurate Structure Prediction of Biomolecular Interactions with AlphaFold 3.” Nature. vol. 630 (2024). pp. 493-500.

Acharya, K. Ravi, and Matthew D. Lloyd. “The Advantages and Limitations of Protein Crystal Structures.” Trends in Pharmacological Sciences. vol. 26, no. 1 (2005). pp. 10-14.

Basu, Sankar, and Björn Wallner. “DockQ: A Quality Measure for Protein-Protein Docking Models.” PLOS ONE. vol. 11, no. 8 (2016). e0161879.

Biohub. “Biohub Releases a World Model of Protein Biology.” Biohub. May 2026. at: https://biohub.org/news/world-model-of-protein-biology

Biohub. “Biohub/esm.” GitHub. at: https://github.com/Biohub/esm

EMBL-EBI. “Confidence Scores in AlphaFold-Multimer.” AlphaFold Training. at: https://www.ebi.ac.uk/training/online/courses/alphafold/inputs-and-outputs/evaluating-alphafolds-predicted-structures-using-confidence-scores/confidence-scores-in-alphafold-multimer

EMBL-EBI. “Evaluating AlphaFold2’s Predicted Structures Using Confidence Scores.” AlphaFold Training. at: https://www.ebi.ac.uk/training/online/courses/alphafold/inputs-and-outputs/evaluating-alphafolds-predicted-structures-using-confidence-scores

EMBL-EBI. “MGnify Proteins.” at: https://www.ebi.ac.uk/metagenomics/proteins

ESM Metagenomic Atlas. “ESM Metagenomic Atlas.” at: https://esmatlas.com

Jumper, John, Richard Evans, Alexander Pritzel, Tim Green, Michael Figurnov, Olaf Ronneberger, Kathryn Tunyasuvunakool, et al. “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold.” Nature. vol. 596, no. 7873 (2021). pp. 583-589.

Kermani, Ali A. “A Guide to Membrane Protein X-ray Crystallography.” FEBS Journal. vol. 288, no. 20 (2021). pp. 5788-5804.

Lin, Zeming, Halil Akin, Roshan Rao, Brian Hie, Zhongkai Zhu, Wenting Lu, Allan dos Santos Costa, et al. “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model.” Science. vol. 379, no. 6637 (2023). pp. 1123-1130.

Marks, Debora S., Lucy J. Colwell, Robert Sheridan, Thomas A. Hopf, Andrea Pagnani, Riccardo Zecchina, and Chris Sander. “Protein 3D Structure Computed from Evolutionary Sequence Variation.” PLOS ONE. vol. 6, no. 12 (2011). e28766.

NCBI. “Protein.” at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein

NCBI. “RefSeq: NCBI Reference Sequence Database.” at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq

Niazi, S. K. “Critical Assessment of AI-Based Protein Structure Prediction: Fundamental Challenges and Future Directions in Drug Discovery.” Computational and Structural Biotechnology Reports. vol. 2 (2025). 100064.

Nwanochie, Emeka, and Vladimir N. Uversky. “Structure Determination by Single-Particle Cryo-Electron Microscopy: Only the Sky (and Intrinsic Disorder) Is the Limit.” International Journal of Molecular Sciences. vol. 20, no. 17 (2019). 4186.

Qu, M., Y. Zhang, L. Wang, J. Chen, and X. Liu. “Structural Bioinformatics Approaches for Predicting Novel Drug Targets in Hepatitis C Virus Proteins: A Comprehensive Analysis.” Scientific Reports. vol. 15, no. 1 (2025). 27011.

Rives, Alexander, Joshua Meier, Tom Sercu, Siddharth Goyal, Zeming Lin, Jason Liu, Demi Guo, et al. “Biological Structure and Function Emerge from Scaling Unsupervised Learning to 250 Million Protein Sequences.” Proceedings of the National Academy of Sciences. vol. 118, no. 15 (2021). e2016239118.

UniProt Consortium. “UniProt: The Universal Protein Knowledgebase in 2025.” Nucleic Acids Research. vol. 53, no. D1 (2025). D609-D617.

[1] John Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold,” Nature, vol. 596, no. 7873 (2021), pp. 583-589.

[2] Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold.”

[3] Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold”; K. Ravi Acharya and Matthew D. Lloyd, “The Advantages and Limitations of Protein Crystal Structures,” Trends in Pharmacological Sciences, vol. 26, no. 1 (2005), pp. 10-14; Ali A. Kermani, “A Guide to Membrane Protein X-ray Crystallography,” FEBS Journal, vol.288, no. 20 (2021), pp. 5788-5804; Emeka Nwanochie and Vladimir N. Uversky, “Structure Determination by Single-Particle Cryo-Electron Microscopy: Only the Sky (and Intrinsic Disorder) Is the Limit,” International Journal of Molecular Sciences, vol. 20, no. 17 (2019), 4186; Adam A. Aboalroub, “Advances in NMR Spectroscopy for Biological Systems: Principles, Techniques, and Their Growing Scope,” Biotechnology Advances, vol. 88 (2026), 108809; Adam A. Aboalroub, “Pathogenic Proteins Through the Lens of NMR Spectroscopy: Structural and Functional Insights into Disease,” Cell Biochemistry and Biophysics, vol. 83, no. 4 (2025), pp. 4343-4366.

[4] UniProt Consortium, “UniProt: The Universal Protein Knowledgebase in 2025,” Nucleic Acids Research, vol. 53, no. D1 (2025), D609-D617; NCBI, “RefSeq: NCBI Reference Sequence Database,” accessed on 4/6/2026, at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq; NCBI, “Protein,” accessed on 4/6/2026, at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein; EMBL-EBI, “MGnify Proteins,” accessed on 4/6/2026, https://www.ebi.ac.uk/metagenomics/proteins

[5] Biohub, “Biohub Releases a World Model of Protein Biology,” Biohub, May 2026, https://biohub.org/news/world-model-of-protein-biology

[6] Zeming Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model,” Science 379, no. 6637 (2023), pp. 1123-1130.

[7] Alexander Rives et al., “Biological Structure and Function Emerge from Scaling Unsupervised Learning to 250 Million Protein Sequences,” Proceedings of the National Academy of Sciences, vol. 118, no. 15 (2021), e2016239118; Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model”; Debora S. Marks et al., “Protein 3D Structure Computed from Evolutionary Sequence Variation,” PLOS ONE, vol.6, no. 12 (2011), e28766.

[8] Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model.”

[9] Biohub, “Biohub Releases a World Model of Protein Biology”

[10] Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model.”

[11] Biohub, “Biohub/esm,” GitHub, accessed on 4/6/2026, at: https://github.com/Biohub/esm

[12] Ibid.

[13] Biohub, “Biohub Releases a World Model of Protein Biology.”

[14] ESM Metagenomic Atlas, “ESM Metagenomic Atlas,” accessed on 4/6/2026, at: https://esmatlas.com

[15] Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model.”

[16] Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model”; ESM Metagenomic Atlas, “ESM Metagenomic Atlas.”

[17] Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold”; Biohub, “Biohub Releases a World Model of Protein Biology.”

[18] Biohub, “Biohub Releases a World Model of Protein Biology”; Biohub, “Biohub/esm.”

[19] Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold”; Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model.”

[20] Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold.”

[21] Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold”; Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model”; Josh Abramson et al., “Accurate Structure Prediction of Biomolecular Interactions with AlphaFold 3,” Nature, vol. 630 (2024), pp. 493-500; Biohub, “Biohub/esm”; EMBL-EBI, “Evaluating AlphaFold’s Predicted Structures Using Confidence Scores,” accessed 4/6/2026; Sankar Basu and Björn Wallner, “DockQ: A Quality Measure for Protein-Protein Docking Models,” PLOS ONE, vol. 11, no. 8 (2016), e0161879.

[22] Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold”; Lin et al., “Evolutionary-Scale Prediction of Atomic-Level Protein Structure with a Language Model.”

[23] Sarfaraz. K. Niazi, “Critical Assessment of AI-Based Protein Structure Prediction: Fundamental Challenges and Future Directions in Drug Discovery,” Computational and Structural Biotechnology Reports, vol. 2 (2025), 100064.

[24] M. Qu et al., “Structural Bioinformatics Approaches for Predicting Novel Drug Targets in Hepatitis C Virus Proteins: A Comprehensive Analysis,” Scientific Reports, vol. 15, no. 1 (2025), 27011.

[25] Biohub, “Biohub/esm”; Jumper et al., “Highly Accurate Protein Structure Prediction with AlphaFold.”