مرخيات العضلات الهيكلية

الموجز

مرخيات العضلات الهيكلية هي مجموعة من الأدوية التي تُستخدم لعلاج التشنجات الناتجة عن متلازمات العصبون الحركي العلوي والألم العضلي أو التشنجات المرتبطة بالحالات العضلية الهيكلية المحيطية. يعود استخدام مرخيات العضلات إلى آلاف السنين، وتُستخدم لعلاج مجموعة واسعة من الحالات الطبية، مثل: التشنجات العضلية، وآلام الظهر، والتوتر العضلي، والتصلّب المتعدد.

يحدث ألم العضلات عندما تُحفز الألياف العصبية الرقيقة، سواء تلك المغلفة بالأغماد المايلينية أو غير المغلفة، نتيجة لمحفزات حرارية أو ميكانيكية، أو التهابات موضعية، أو نقص تروية العضلات. ويمكن أن ينتج الألم العضلي عن حالات مثل العرج الوعائي، وزيادة توتر العضلات، والتشنجات العضلية المتكررة، والتليف العضلي، وتشكّل النقاط المحفزة.

تصنَّف مرخيات العضلات إلى فئتين: مركزية ومحيطية (مستقطبة وغير مستقطبة). تُستخدم المرخيات المركزية لعلاج الألم العضلي المنشأ، بينما تُستخدم المرخيات المحيطية لإحداث شلل العضلات في أثناء التخدير العام في العمليات الجراحية ووحدات العناية المركزة. ومن الأمثلة على هذه الأدوية: دي توبوكورارين، وسكسينيل كولين، وفينوباربيتال، وديازيبام، وكاريسوبرودول، وكلورفينيسين، وكلورزوكسازون.

تعريفها

مرخيات العضلات الهيكلية هي مجموعة من الأدوية المستخدمة لعلاج التشنج العضلي المفرط (Spasticity) الناتج عن متلازمات العصبون الحركي العلوي (Upper Motor Neuron Syndromes) و التي تُعد جزءًا من الطيف الواسع لما يُعرف بـ داء العصبون الحركي (Motor Neuron Disease) {{داء العصبون الحركي : هو مرض تنكّسي عصبي يصيب الخلايا العصبية الحركية دونًا عن غيرها، ويتسبّب في ضُمور عضلي متقدم، فيؤثر على الوظائف الحركيَّة كالمشي، والكلام، والتنفس، والبلع، وقد يمتد التأثير ليصل إلى الوظائف الإدراكية والحسية ولكن بدرجات متفاوتة من مريض لآخر.}} والألم العضلي، أو التشنجات الناتجة عن الحالات العضلية الهيكلية المحيطة. ويُعدّ التشنج العضلي اضطرابًا حركيًّا يؤثر في 12 مليون شخص حول العالم، ومنهم حوالي 80 في المئة من الأشخاص المصابين بالشلل الدماغي. ويتميز بزيادة تعتمد على السرعة في ردود الفعل التوترية المنعكسة نتيجة لفرط استثارة المنعكس العضلي[1].

وتُشكل مرخيات العضلات الهيكلية 18.5 في المئة من الوصفات الطبية للألم العضلي الهيكلي[2]، وهي الفئة الدوائية الأكثر شيوعًا الموصوفة لهذه الاضطرابات، إذ إنّ 1 في المئة من البالغين الأميركيين يتناولون مرخيات العضلات بشكل مزمن[3]. معظم علاجات حالات العضلات الهيكلية وعدد قليل من أدوية علاج التشنجات اعتُمدت من إدارة الغذاء والدواء الأميركية[4].

تُصنف مرخيات العضلات إلى فئات مركزية ومحيطية (مستقطبة وغير مستقطبة)، وتُستخدم المرخيات العضلية المركزية (Central muscles relaxants) لعلاج الألم العضلي المنشأ، بينما تُستخدم المرخيات العضلية المحيطية (Neuromuscular blockers) لإحداث شلل العضلات في أثناء التخدير العام في العمليات الجراحية ووحدات العناية المركزة[5].

يعود استخدام مرخيات العضلات إلى آلاف السنين، فقد استخدمت الحضارات القديمة العديد من الأعشاب والنباتات لأغراض طبية متنوعة، منها تخفيف آلام العضلات. واستُخدم الكيورار (Curare) في أسهم صيد الحيوانات في منطقة الأمازون. وكانت الحيوانات المستهدفة تتعرض للشلل نتيجة تأثير الكيورار في العضلات، ما يسهل صيدها.[6]

كان الوصف الأولي لمادة الكيورار الذي قدّمه العالم بيتر مارتير دانغيرا (Peter Martyr d’Anghera، 1457-1526) في عام 1516 غير دقيق إلى حد كبير. بينما في عام 1780، قدّم العالم القس فيليكس فونتانا (Abbé Felix Fontana، 1730-1805) تجاربه إلى الجمعية الملكية، موضحًا أن أبخرة الكيورار لم تسبب آثارًا ضارة فيه أو في طيوره. ولاحقًا، سافر ألكسندر فون همبولت (Alexander Von Humboldt، 1767-1835) عبر أميركا الجنوبية حيث شهد على تصنيع الكيورار المحلي خلال مهرجان الحصاد.[7]

كان المستكشفون الأوائل في أميركا الجنوبية مفتونين بالسموم مثل الكيورار، فجمعوا عينات من النباتات والحيوانات. ففي عام 1825، وصف تشارلز واترتون (Charles Waterton، 1782-1865) خلال رحلاته في أميركا الجنوبية ثلاثة أنواع من الأسلحة المسممة بالكيورار، مثل السهام من أنابيب النفخ، والحِراب، والرماح. وطبّق واترتون معجون الكيورار على حيوانات مختلفة، واستنتج أن التأثيرات كانت معتمدة على الجرعة.

في عام 1811، قدّم برودي بيرنارد (Brodie Bernard، 1907-1989) ورقة علمية عن الوورالي (Wourali)، وهو نوع من الكيورار، للجمعية الملكية، مشيرًا إلى أن السمّ يؤثر في الدماغ. ولم تكن آلية عمل السمّ معروفة آنذاك، ولكن كان يُفترض أنها تعمل مركزيًّا. أما في خمسينيات القرن التاسع عشر، فقد بدأ العالم الفرنسي كلود برنارد (Claude Bernard، 1813-1878) بإجراء تجارب باستخدام الكيورار على الضفادع، وأظهر عدم وجود فشل في التوصيل العصبي أو استجابة العضلات للتحفيز المباشر. وأظهر هنري ديل (Henry Dale، 1875-1968) في ثلاثينيات القرن العشرين دور الأسيتيل كولين (Acetylcholine) عند الوصلة العصبية العضلية، ما ساعد في تحديد آلية عمل الكيورار. ووصل إلى أن الكيورار يعمل مضادًّا لمستقبلات الأسيتيل كولين النيكوتينية في الوصل العصبي العضلي؛ أي أنه يمنع تأثير الأسيتيل كولين، ويُحدث شللًا في العضلات الهيكلية الإرادية.[8]

أما في بداية القرن العشرين، فقد تقدم الطب في هذا الجانب كثيرًا وطُوِّرت أدوية حديثة مثل ميثوكاربامول (Methocarbamol) الذي استُخدم مرخيًا للعضلات. وفي الأربعينيات من القرن العشرين، استُخدم الكيورار لأول مرة على أنه مادة مرخية للعضلات في أثناء العمليات الجراحية. وقد كان للمركب النشط د-توبوكورارين (D-tubocurarine) ومشتقاته الاصطناعية تأثير كبير في التخدير والجراحة، وأثبتت فائدتها في فهم آليات النقل العصبي العضلي. أما في منتصف القرن العشرين، اكتُشفت البنزوديازيبينات (Benzodiazepines)، التي كان من تأثيراتها أنها مرخيات فعالة للعضلات.[9]

وفي الوقت الحالي، تُعدّ مرخيات العضلات جزءًا أساسيًّا من الطب الحديث، إذ تُستخدم لعلاج مجموعة واسعة من الحالات الطبية بما في ذلك التشنجات العضلية، وآلام الظهر، والتوتر العضلي، والتصلب المتعدد (Multiple Sclerosis, MS)، وغيرها من الحالات[10].

الفيزيولوجيا المَرَضية لألم العضلات

تُعدّ الفيزيولوجيا المَرَضية لألم العضلات (Pathophysiology of muscle pain) معقدة ومزمنة. إذ يحدث ألم العضلات عندما تُنشط الألياف العصبية الرقيقة المبطنة وغير المبطنة بالأغماد المايلينية (Myelin sheaths) إمّا بسبب محفزات حرارية، أو ميكانيكية، أو التهابات موضعية، أو نقص في تروية العضلات. ويمكن أن ينتج الألم العضلي عن العرج الوعائي ، والتشنجات العضلية المتكررة، والتليُّف العضلي، وزيادة توتر العضلات، وتشكيل النقاط المحفزة.[11]

وقد يكون الألم العضلي متقطعًا (ينتج عن التغيرات الوضعية) أو مستمرًا (كما هو الحال في التليّف العضلي). ويُعتقَد أن التشنج ينشأ من خلل في التوازن بين المدخلات المثيرة والمثبطة على مستوى الحبل الشوكي بعد إصابة المسارات الحركية النازلة.

ويُعرف الانكماش الفيزيولوجي (Physiological contraction) بأنه نشاط انقباضي للعضلات دون وجود نشاط كهربائي، إذ يُمكن أن يحدث في الاضطرابات التي تنطوي على تنظيم غير طبيعي للكالسيوم على مستوى الشبكة الساركوبلازمية والأشرطة العضلية المشدودة حول نقاط التحفيز الليفي العضلي[12].

 الأدوية المرخية للعضلات الهيكلية

 أدوية الحصر العصبي العضلي

يحدث استرخاء العضلات الهيكلية وشللها عن طريق تعطيل وظيفة عدة مواقع على طول المسار من الجهاز العصبي المركزي (Central Nervous System, CNS)، إلى الأعصاب الجسدية المغمدة (Myelinated somatic nerves)، أو نهايات الأعصاب الحركية غير المغمدة، أو مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية (Nicotinic Acetylcholine Receptors)، أو اللوحة الحركية الطرفية، أو غشاء العضلات، أو جهاز التقلص العضلي داخل الخلايا نفسها.[13]

يمكن حجب وظيفة اللوحة النهائية العصبية العضلية بآليتين أساسيتين: الأولى: هي الحجب الدوائي للناقل الفيزيولوجي أستيل كولين بواسطة أدوية الحجب العصبي العضلي غير المزيلة للاستقطاب ( Nondepolarizing neuromuscular blocking drugs)، إذ تمنع هذه الأدوية وصول الناقل إلى مستقبله، وبناءً على ذلك تمنع إزالة الاستقطاب، ويُعدّ دواء دي تيبوكورارين (D-tubocurarine) النموذج الأولي لهذه المجموعة غير المزيلة للاستقطاب. أما الآلية الثانية فتعتمد على التنبيه المفرط والمستمر لمستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية بواسطة مقلدات إزالة الاستقطاب مثل الأستيل كولين، ويحدث هذا التأثير أيضًا على مستقبلات الأستيل كولين النيكوتينية العقدية. ويُعدّ السكسينيل كولين (Succinylcholine) دواءً نموذجيًّا للحاصرات المزيلة للاستقطاب (Depolarizing blocking drugs). [14]

تُستخدم أدوية الحصر العصبي العضلي (Neuromuscular blocking drugs) في عدّة مجالات: إرخاء العضلات أثناء الجراحة وبِخاصّة في عمليات الجراحية للبطن والصدر، وتُسهّل هذه الأدوية، أيضًا، عملية التنبيب الرغامي (Endotracheal Intubation) من خلال إرخاء عضلات البلعوم والحنجرة، ما يضمن مسارًا هوائيًّا مناسبًا ويقلّل من خطر استنشاق محتويات المعدة أثناء التخدير العام. ويُعدّ التحكّم في التهوية أمرًا حيويًّا للمرضى ذوي الحالات الحرجة، ولا سيّما الذين يعانون من فشل في التنفس لأسباب مختلفة، إذ تقلّل الأدوية المحصّرة للعضلات من مقاومة جدار الصدر ومن التهوية التلقائية غير الفعّالة. إضافة إلى ذلك، تُستخدم هذه الأدوية، مثل السكسينيل كولين، أحيانًا لعلاج التشنجات من خلال تقليل المظاهر المحيطية دون التأثير في العمليات المركزية، وذلك بسبب عدم عبورها الحاجز الدموي الدماغي (Blood-Brain Barrier, BBB).[15]

يُعدّ دواء دي توبوكورارين النموذج الأولي للحاصرات العصبية العضلية. وتعمل هذه الأدوية في موقع مستقبلات النيكوتين (Nicotinic Receptors) من خلال التنافس مع الأسيتيل كولين. ومن أشهر مرخيات العضلات غير المستقطبة المستخدمة في الولايات المتحدة الأميركية : أدوية فيكورونيوم (Vecuronium)، وروكورونيوم (Rocuronium)، وسيزاتراكوريوم (Cisatracurium). ويُعدّ الميفاكوريوم (Mivacurium) والجانتاكوريوم (Gantacurium) من أدوية الحاصرات العضلية العصبية غير المستقطبة الجديدة.[16]

أما دواء السكسينيل كولين فهو الدواء الوحيد من الحاصرات المزيلة للاستقطاب المستخدم سريريًّا. وتشبه تأثيراته تأثيرات الأسيتيل كولين، إلا أنه يحدث تأثيرًا أطول زمنًا على مستوى الوصل العضلي العصبي. إذ يرتبط السكسينيل كولين المستقبلات النيكوتينية فيفتح القناة الأيونية ويسبّب إزالة استقطاب الصفيحة النهائية الحركية، وهذا بدوره ينتشر إلى الأغشية العضلية المجاورة، مما يؤدي في البداية إلى حدوث تقلصات عضلية حركية.

وقد يؤدي استخدام أدوية الحصر العضلي العصبي إلى تحقيق استرخاء للعضلات لجميع أنواع العمليات الجراحية دون التأثيرات المثبطة في القلب والجهاز التنفسي، والتي تنتج أحيانًا بسبب التخدير العام. ولكن من الممكن أن تحدث بعض التأثيرات الطفيفة في القلب والأوعية الدموية، إذ أظهر دواء فيكورونيوم وروكورونيوم، وسيزاتراكوريوم تأثيرات طفيفة في القلب والأوعية الدموية. ويمكن للمرخيات الأخرى، أيضًا، مثل: دواء البانكورونيوم، والأتراكوريوم، والميفاكوريوم، إظهار تأثيرات قلبية ووعائية وبِخاصّة تلك التي تتوسطها مستقبلات لا إرادية أو مستقبلات الهيستامين (Histamine receptor). ويمكن أن يسبب دواء السكسينيل كولين عدم انتظام ضربات القلب عند تناوله في أثناء التخدير بدواء الهالوثان (Halothane). ومن الآثار الجانبية الأخرى لحصر إزالة الاستقطاب (Depolarizing Blockade) فرط بوتاسيوم الدم (Hyperkalemia)، وزيادة ضغط العين (Ocular Hypertension)، وزيادة الضغط داخل المعدة، وألم في العضلات[17].

 الأدوية المضادة للتشنج

مرخيات العضلات المركزية

يُعدّ التشنج العضلي حالة تتميز بزيادة ردود الفعل التمددية وتشنجات العضلات المثنية، مع ضعف في العضلات. ويرتبط التشنج بحالات مختلفة مثل التصلب المتعدد، والشلل الدماغي، وإصابات الحبل الشوكي، وإصابات الدماغ الرّضية، ومتلازمة ما بعد السكتة الدماغية. وغالبًا ما يتضمن وظائف غير طبيعية للأمعاء والمثانة، إضافة إلى مشاكل في العضلات الهيكلية. وتشمل الآليات التي تقف وراء التشنج العضلي المراكز العليا في الجهاز العصبي المركزي، مع تلف في مسارات بالحبل الشوكي، ما يؤدي إلى فرط الاستثارة للعصبونات الحركية الموجودة في الحبل الشوكي.

يمكن أن يخفف العلاج الدوائي من أعراض التشنج العضلي عن طريق تعديل ردّ الفعل التمددي أو التأثير المباشر في العضلات الهيكلية. ويمكن للأدوية، أيضًا، تعديل التشابكات العصبية المثارة أو المثبطة، وهذا بدوره يقلل رد الفعل المفرط. إذ تُستخدم مثبطات رد الفعل "متعدد التشابكات" في النخاع الشوكي لعلاج فرط توتر العضلات الهيكلية الإرادية، ومن الأمثلة عليها الباربيتورات (Barbiturates) مثل الفينوباربيتال (Phenobarbital)، وإيثرات الجلسرين مثل الميفينيسين (Mephenesin). ومع ذلك، فإن تثبيط التشابكات العصبية غير المحدد في رد الفعل التمددي يمكن أن يقلل من النشاط المثبط المرغوب لمستقبل الجابا {{الجابا: حمض جاما أمينوبيوتيرك، وهو نوع من الأحماض الأمينية ويُعدّ من أهمّ النواقل العصبية (الرسائل الكيميائية) التي نمتلكها داخل جهازنا العصبي}} (Gamma-Aminobutyric Acid (GABA) receptors) والنقل الاستثاري للجلوتامات (Glutamatergic transmission).

تؤدي الأدوية المتاحة، حاليًا، إلى تخفيف التشنجات العضلية المؤلمة، ولكنها أقلّ فعالية في تحسين الحركة والنشاطات اليومية. ومن الأمثلة عليها: الديازيبام (Diazepam)، والباكلوفين (Baclofen)، وتيزانيدين (Tizanidine). ويُعدّ الديازيبام نوعًا من البنزوديازيبينات (Benzodiazepines)، ويستهدف نقاط التشابك العصبي لمستقبل الجابا من النوع ألفا (GABA_A) في الجهاز العصبي المركزي وبِخاصّة عبر الحبل الشوكي. ويُعدّ الديازيبام فعّالًا للمرضى الذين يعانون من تشنجات عضلية ناتجة عن أسباب مختلفة، بما في ذلك إصابات العضلات، إذ يقلل من توتر العضلات. ومن البنزوديازيبينات الأخرى المستخدمة على أنها مرخيات للعضلات، دواء الميدازولام (Midazolam) ولكن التجربة السريرية معه محدودة[18].

أما دواء الباكلوفين فيعمل على تنشيط مستقبلات الغابا من النوع بيتا (GABA_B)، ما يؤدي إلى فرط الاستقطاب والتثبيط قبل المشبكي (الشكل 1). وقد يخفف الباكلوفين، أيضًا، الألم لدى المرضى الذين يعانون من التشنج عن طريق تثبيط إفراز النيوروكينين-1 (Neurokinin-1) في الحبل الشوكي. ولدواء الباكلوفين فعالية مشابهة لدواء الديازيبام في تقليل التشنج. ويُعدّ النعاس من الآثار الجانبية لدواء الباكلوفين، لكن المرضى غالبًا ما يطورون تحملًا لهذا التأثير المهدئ مع الاستخدام المزمن. ويمكن أن يُحسِّن العلاج طويل الأمد بدواء الباكلوفين داخل القراب (Intrathecal) من جودة الحياة للمرضى الذين يعانون من اضطرابات التشنج الشديدة.

أما دواء تيزانيدين، وهو دواء مشابه في الآلية لدواء كلونيدين (Clonidine)، ويعمل منشطًا لمستقبلات الفا 2 الأدرينالية (α2-adrenoceptor agonist) (الشكل 1). ويسهم دواء تيزانيدين بفعالية في تقليل التشنجات العضلية بجرعات تسبّب آثارًا أقلّ في القلب والأوعية الدموية من دواء كلونيدين أو ديكسمديتوميدين (Dexmedetomidine). وتشير الدراسات العصبية الفيزيولوجية في الحيوانات والبشر إلى أن دواء تيزانيدين يعزز التثبيط قبل المشبكي (Presynaptic) وبعد المشبكي (Postsynaptic) في الحبل الشوكي، ويثبط نقل مسبب الألم في القرن الظهري للحبل الشوكي (Spinal cord dorsal horn). ويُعتقَد أن تأثيرات دواء تيزانيدين تتحقق عن طريق استعادة التثبيط المحبط للعصبونات البينية الشوكية (Spinal interneurons) من النوع الثاني دون تغيير الخصائص الجوهرية للعضلات. إن فعّالية دواء تيزانيدين الفموي في تخفيف التشنجات العضلية مماثلة لفعالية دواء الديازيبام، والباكلوفين، والدانترولين (Dantrolene). ومع ذلك، يسبب دواء تيزانيدين ضعفًا عضليًّا أقل بكثير، إلا أنه يتسبب في مجموعة مختلفة من الآثار الجانبية، بما في ذلك النعاس، وانخفاض ضغط الدم، والدوار، وجفاف الفم، والوهن، وسمية الكبد. إضافة إلى فعاليته في حالات التشنج، ويُعدّ تيزانيدين فعّالًا أيضًا في علاج الصداع النصفي المزمن (Chronic migraine)[19].

[الشكل 1]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

الأدوية المركزية الأخرى المضادة للتشنج

دواء غابابنتين (Gabapentin) دواء مضاد للصرع، وقد أظهر تأثيرًا مضادًا للتشنجات لدى مرضى التصلب المتعدد. وساعد دواء بريغابالين (Pregabalin) في تخفيف الألم المرتبط بتشنجات العضلات. يمكن أن يقلل دواء بروغابيد (Progabide) والغلايسين (Glycine) من التشنجات العضلية؛ إذ يعمل دواء بروغابيد منبهًا لمستقبلات الغابا من النوعين ألفا وبيتا (GABA_A & _B)، بينما يُعدّ الغلايسين ناقلًا عصبيًّا مثبطًا للأحماض الأمينية. أما العقاقير إيدروسيلاميد (Idrocilamide) وريلوزول (Riluzole) فإنها تُعدّ من العقاقير الحديثة لعلاج التصلب الجانبي الضموري (Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS)، ولها تأثير في تقليل التشنجات من خلال تثبيط النقل الجلوتاماتي في الجهاز العصبي المركزي.[20]

أما دواء دانترولين (Dantrolene) فإنه دواء مشتق من الهيدانتوين وله آلية مضادة للتشنج تقلل من قوة العضلات الهيكلية عن طريق التدخل في اقتران التحفيز بالانقباض في ألياف العضلات. وتتضمن الاستجابة الانقباضية الطبيعية إطلاق الكالسيوم من الشبكة الساركوبلازمية، ويتداخل دواء الدانترولين مع إطلاق الكالسيوم عن طريق الارتباط بقناة الريانودين (Ryanodine channel, RyR1) وحجب فتحها. ولدواء الدانترولين استخدام خاص في علاج الحمى الشديدة، وهي اضطراب وراثي نادر يُنشّط بوساطة حوافز مختلفة، بما في ذلك التخدير العام وأدوية الحصر العصبي العضلي. وتشمل الآثار الجانبية الرئيسة لدواء الدانترولين الضعف العام في العضلات، والنعاس، وأحيانًا التهاب الكبد.[21]

وأثبتت حقن سم البوتولينيوم (Botulinum toxin) فعاليتها في علاج اضطرابات التشنج العامة مثل الشلل الدماغي، ويمكن استخدام نوعي البوتولينيوم A وB [22].

الأدوية المستخدمة لعلاج حالات التشنّج العضلي الحاد في الأنسجة المحلية

ثمة عدد كبير من الأدوية النشطة ذات التأثير المركزي التي تعمل بشكل أساسي في جذع الدماغ، مثل دواء كاريسوبرودول (Carisoprodol)، وكلورفينيسين (Chlorphenesin)، و كلورزوكسازون (Chlorzoxazone)، و سيكلوبنزابرين (Cyclobenzaprine)، و ميتاكسالون (Metaxalone)، وميثوكاربامول (Methocarbamol)، و أورفينادرين (Orphenadrine). إذ تُستخدم هذه الأدوية لتخفيف التشنج العضلي الحاد الناتج عن إصابات في الأنسجة المحلية أو التواءات العضلات. ويعمل دواء سيكلوبنزابرين على مستوى جذع الدماغ، ولكنه غير فعال في علاج التشنجات العضلية الناجمة عن الشلل الدماغي أو إصابات الحبل الشوكي. ويمكن أن يسبب نعاسًا شديدًا، وارتباكًا، وهلوسات بصرية مؤقتة بسبب تأثيراته القوية المضادة لمستقبلات المسكارين (Muscarinic antagonists)[23].

المراجع

Abril, Lorena, Cristian Zamora, Maria Cordero, Andrew R. Williams, and Benjamin W. Friedman. “The Relative Efficacy of Seven Skeletal Muscle Relaxants: An Analysis of Data from Randomized Studies.” The Journal of Emergency Medicine 62, no. 4 (April 2022): 455–461. https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2021.09.025.

Chang, E., Nilasha Ghosh, D. Yanni, Sujin Lee, D. Alexandru, and T. Mozaffar. “A Review of Spasticity Treatments: Pharmacological and Interventional Approaches.” Critical Reviews in Physical and Rehabilitation Medicine, 2013. https://doi.org/10.1615/CRITREVPHYSREHABILMED.2013007945.

Chapman, Nicholas A., and Arthur C. Gibson. “Curare and Its Allies: A Historical Perspective.” In Neuromuscular Blocking Drugs: Discovery and Development. PubMed Central, 2015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1279945/.

Chou, Roger, and Kim Peterson. Drug Class Review on Skeletal Muscle Relaxants. Portland: Oregon Health & Science University, 2005. Pp. 401–413.

Cyclobenzaprine. 2020. https://doi.org/10.32388/k4hqmj.

Ertzgaard, P., C. Campo, and A. Calabrese. 2017. “Efficacy and Safety of Oral Baclofen in the Management of Spasticity: A Rationale for Intrathecal Baclofen.” Journal of Rehabilitation Medicine 49: 723–730. https://doi.org/10.2340/16501977-2211.

Flight, Kristen, Jennifer J. Yang, Lindsay M. Urben, and Michael J. Schontz. “Neuromuscular Blockers and Reversal Agents.” DeckerMed Anesthesiology, 2019. https://doi.org/10.2310/anes.18225.

Frydrych, Vicki, and Gary Oderda. Skeletal Muscle Relaxants: Drug Class Review – Centrally Acting Skeletal Muscle Relaxants. Salt Lake City, UT: University of Utah College of Pharmacy, 2016.

Janse Van Rensburg, Dina C., et al. “The Use of Skeletal Muscle Relaxants in Musculoskeletal Injuries: What is the Evidence?” South African Family Practice 60, no. 5 (2018): 7–16. https://doi.org/10.4102/safp.v60i5.4912.

Katzung, Bertram G., Susan B. Masters, and Anthony J. Trevor.Basic & Clinical Pharmacology. 12th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, 2012.

Lee, M. R. “Curare: The South American Arrow Poison.” The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh 35, no. 1 (2005): 82–86. https://doi.org/10.1177/1478271520053501008.

Meleger, Alec L. "Muscle Relaxants and Antispasticity Agents." Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America 17, no. 2 (2006): 401–413. https://doi.org/10.1016/j.pmr.2005.12.005.

.

Otero-Romero, Susana, J. Sastre-Garriga, G. Comi, H. Hartung, P. Soelberg Sørensen, A. Thompson, P. Vermersch, R. Gold, and X. Montalban. “Pharmacological Management of Spasticity in Multiple Sclerosis: Systematic Review and Consensus Paper.” Multiple Sclerosis 22, no. 8 (2016): 1075–1092. https://doi.org/10.1177/1352458516643600.

Peter, P. Toth, and Jason Urtis. "Commonly Used Muscle Relaxant Therapies for Acute Low Back Pain: A Review of Carisoprodol, Cyclobenzaprine Hydrochloride, and Metaxalone." Clinical Therapeutics 26, no. 9 (2004): 1355–1367.

Raghavendra, Thandla. "Neuromuscular Blocking Drugs: Discovery and Development." Journal of the Royal Society of Medicine 95, no. 7 (2002): 363–367. https://doi.org/10.1177/014107680209500713.

Witenko, Corey, and Juan Hincapie-Castillo. "Considerations for the Appropriate Use of Skeletal Muscle Relaxants for the Management of Acute Low Back Pain." Pharmacy and Therapeutics 39, no. 6 (2014): 427–435.

[1] Vicki Frydrych and Gary Oderda, Skeletal Muscle Relaxants: Drug Class Review – Centrally Acting Skeletal Muscle Relaxants (Salt Lake City, UT: University of Utah College of Pharmacy, 2016).; Corey Witenko & Juan Hincapie-castillo, "Considerations for the Appropriate Use of Skeletal Muscle Relaxants for the Management of Acute Low Back Pain," Pharmacy and therapeutics, vol. 39, no. 6 (2014), p.427-435; Dina C. Janse Van Rensburg et al., "The Use of Skeletal Muscle Relaxants in Musculoskeletal Injuries: What is the Evidence?" South African Family Practice, vol. 60, no. 5 (2018), pp. 7-16. doi: 10.4102/safp.v60i5.4912; Spasticity: Practice Essentials, Background, Pathophysiology,Medscape, accessed February 16, 2026, https://emedicine.medscape.com/article/320160-overview

[2] Corey Witenko & Juan Hincapie-castillo, "Considerations for the Appropriate Use of Skeletal Muscle Relaxants for the Management of Acute Low Back Pain," Pharmacy and therapeutics, vol. 39, no. 6 (2014), p.427-435; Abril, Lorena, Cristian Zamora, Maria Cordero, Andrew R. Williams, and Benjamin W. Friedman. “The Relative Efficacy of Seven Skeletal Muscle Relaxants: An Analysis of Data from Randomized Studies.” The Journal of Emergency Medicine 62, no. 4 (April 2022): 455‑461. https://doi.org/10.1016/j.jemermed.2021.09.025; Vicki Frydrych and Gary Oderda, Skeletal Muscle Relaxants: Drug Class Review – Centrally Acting Skeletal Muscle Relaxants (Salt Lake City, UT: University of Utah College of Pharmacy, 2016).

[3] Li, Y., C. Delcher, G. M. Reisfield, Y. J. Wei, J. D. Brown, and A. G. Winterstein. "Utilization Patterns of Skeletal Muscle Relaxants Among Commercially Insured Adults in the United States from 2006 to 2018." Pain Medicine 22, no. 10 (October 8, 2021): 2153–2161. https://doi.org/10.1093/pm/pnab088.

[4] Bertram G. Katzung, Susan B. Masters & Anthony J. Trevor, Basic & Clinical Pharmacology, 12^th ed. (New York: The McGraw-Hill Companies, 2012)

[5] Katzung; Thandla Raghavendra, "Neuromuscular Blocking Drugs: Discovery and Development," Journal of the Royal Society of Medicine, vol. 95, issue 7 (2002), pp. 363-367. doi :10.1177/014107680209500713

[6] Christine Ball and Rod Westhorpe, “Muscle Relaxants—the Early History,” Anaesthesia and Intensive Care 33, no. 2 (April 2005).

[7] Christine Ball and Rod Westhorpe; Henry Dal; Raghavendra, T. "Neuromuscular Blocking Drugs: Discovery and Development." Journal of the Royal Society of Medicine 95, no. 7 (July 2002): 363–367. https://doi.org/10.1177/014107680209500713. Lee, M. R. “Curare: The South American Arrow Poison.” The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh 35, no. 1 (2005): 82–86. https://doi.org/10.1177/1478271520053501008.

[8] Henry Dale ; Chapman, Nicholas A., and Arthur C. Gibson. “Curare and Its Allies: A Historical Perspective.” In Neuromuscular‑blocking Drugs: Discovery and Development. PubMed Central, 2015. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1279945/. Lee, M. R. “Curare: The South American Arrow Poison.” The Journal of the Royal College of Physicians of Edinburgh 35, no. 1 (2005): 83‑92.

[9] Corey Witenko & Juan Hincapie-castillo, "Considerations for the Appropriate Use of Skeletal Muscle Relaxants for the Management of Acute Low Back Pain," Pharmacy and therapeutics, vol. 39, no. 6 (2014), p.427-435; Vicki Frydrych and Gary Oderda.

[10] Van Rensburg et al., pp. 7-16; Raghavendra, pp. 363-367.; Vicki Frydrych and Gary Oderda.

[11] Alec L. Meleger, "Muscle Relaxants and Antispasticity Agents," Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, vol. 17, no. 2 (2006), pp. 401-413, doi: 10.1016/j.pmr.2005.12.005

[12] Alec L. Meleger, "Muscle Relaxants and Antispasticity Agents," Physical Medicine and Rehabilitation Clinics of North America, vol. 17, no. 2 (2006), pp. 401-413, doi: 10.1016/j.pmr.2005.12.005; Fernández‑de‑las‑Peñas, César, Jo Nijs, Barbara Cagnie, Robert D. Gerwin, Gustavo Plaza‑Manzano, Juan A. Valera‑Calero, and Lars Arendt‑Nielsen. 2023. “Myofascial Pain Syndrome: A Nociceptive Condition Comorbid with Neuropathic or Nociplastic Pain.” Life 13 (3): 694. https://doi.org/10.3390/life13030694. Dua, A. 2025. “Myofascial Pain Syndrome.” StatPearls. NCBI Bookshelf. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499882/.

[13] Thandla Raghavendra,

[14] Thandla Raghavendra,

[15] Katzung.; StatPearls. 2025. “Neuromuscular Blocking Agents.” NCBI Bookshelf.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK537209/. Flight, Kristen, Jennifer J. Yang, Lindsay M. Urben, and Michael J. Schontz. “Neuromuscular Blockers and Reversal Agents.” DeckerMed Anesthesiology, 2019. https://doi.org/10.2310/anes.18225.

[16] Katzung.;

[17] Katzung.; Flight, Kristen, Jennifer J. Yang, Lindsay M. Urben, and Michael J. Schontz. “Neuromuscular Blockers and Reversal Agents.” DeckerMed Anesthesiology, 2019. https://doi.org/10.2310/anes.18225.

[18] Witenko et al., pp. 427-435; Roger Chou & Kim Peterson, Drug Class Review on Skeletal Muscle Relaxants (Portland: Oregon Health & Science University, 2005); Meleger, pp. 401-413.; Chang, E., Nilasha Ghosh, D. Yanni, Sujin Lee, D. Alexandru, and T. Mozaffar. “A Review of Spasticity Treatments: Pharmacological and Interventional Approaches.” Critical Reviews in Physical and Rehabilitation Medicine, 2013. https://doi.org/10.1615/CRITREVPHYSREHABILMED.2013007945. Otero-Romero, Susana, J. Sastre-Garriga, G. Comi, H. Hartung, P. Soelberg Sørensen, A. Thompson, P. Vermersch, R. Gold, and X. Montalban. “Pharmacological Management of Spasticity in Multiple Sclerosis: Systematic Review and Consensus Paper.” Multiple Sclerosis 22, no. 8 (2016): 1075–1092. https://doi.org/10.1177/1352458516643600.

[19]Katzung.; Chou, Peterson & Helfand, pp. 140-175, pp. 401-413.; Ertzgaard, P., C. Campo, and A. Calabrese. 2017. “Efficacy and Safety of Oral Baclofen in the Management of Spasticity: A Rationale for Intrathecal Baclofen.” Journal of Rehabilitation Medicine 49: 723–730. https://doi.org/10.2340/16501977-2211.

[20] Katzung.;

[21] Katzung.;

[22] Katzung.; Van Rensburg et al., pp. 7-16; Meleger, pp. 401-413.; Otero-Romero, Susana, J. Sastre-Garriga, G. Comi, H. Hartung, P. Soelberg Sørensen, A. Thompson, P. Vermersch, R. Gold, and X. Montalban. 2016. “Pharmacological Management of Spasticity in Multiple Sclerosis: Systematic Review and Consensus Paper.” Multiple Sclerosis 22 (7): 920–936. https://doi.org/10.1177/1352458516643600.

[23] Katzung.; Witenko et al., pp. 427-35; Van Rensburg et al., pp. 7-16; Meleger, pp. 401-413; Peter P. Toth, Jason Urtis, "Commonly Used Muscle Relaxant Therapies for Acute Low Back Pain: A Review of Carisoprodol, Cyclobenzaprine Hydrochloride, and Metaxalone, " Clin Ther, vol. 26, no. 9 (2004), pp. 1355-1367.; Cyclobenzaprine. 2020. https://doi.org/10.32388/k4hqmj