فيروسات هانتا

الموجز

فيروسات هانتا (Hantaviruses) من الفيروسات حيوانية المنشأ (Zoonotic) ذات انتشار عالمي واسع تنتقل من القوارض (العائل الطبيعي) إلى البشر، مسببةً أمراضًا شديدةً قد تؤدي إلى الوفاة، وتتفاوت طبيعة المرض حسب نوع الفيروس والمناطق الجغرافية. تسبب هذه الفيروسات متلازمتين مرضيتين خطيرتين لدى البشر: الحمى النَّزْفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية (Hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS) وتنتشر بشكل رئيسي في أوروبا وآسيا، ومتلازمة هانتا الفيروسية القلبية الرئوية (Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome, HCPS) وتعرف أيضًا بالمتلازمة الرئوية (HPS) وتنتشر في الأميركيتين. على الرغم من تصنيفهما ككيانين سريريين منفصلين، إلا أن هناك تداخلًا ملحوظًا في الأعراض والعلامات والتغيرات المرضية بينهما، إذ تستهدف الفيروسات الخلايا البطانية للأوعية الدموية، ما يؤدي لزيادة نفاذيتها واضطرابات التخثر. في حالات متلازمة الحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية، تشمل المراحل المتأخرة انخفاض ضغط الدم واضطرابات النزيف وفشلًا كلويًا. بينما في متلازمة هانتا الفيروسية القلبية الرئوية، يتطور المرض سريعًا إلى وذمة رئوية حادة وصدمة قلبية. تنتقل العدوى غالبًا عبر استنشاق الرذاذ الملوث بفضلات أو لعاب أو بول القوارض المصابة، ويُعد فيروس أنديز (ANDV) الوحيد الموثق بانتقاله المحدود بين البشر. لا يوجد علاج نوعي شافٍ لهذه الأمراض، لذا فإن الرعاية الطبية الداعمة المبكرة هي الأساس لتحسين فرص البقاء على قيد الحياة. تعتمد الوقاية بشكل أساسي على تجنب الاتصال بين الناس والقوارض ومنع التنظيف الجاف للمناطق الملوثة بفضلاتها لآثاره الخطيرة في نشر الرذاذ الفيروسي، مع الحفاظ على معايير النظافة العامة.

لمحة تاريخية لاكتشاف فيروسات هانتا

عُزلت فيروسات هانتا (Hantaviruses) أول مرة في عام 1978 على يد الدكتور هو وانغ لي (Ho Wang Lee) في كوريا الجنوبية، إذ حُدِّد فيروس هانتان (Hantaan virus) بوصفه عاملًا ممرضًا رئيسًا مسببًا للحمى النزفية الكورية (Korean Hemorrhagic Fever)، بعد تسجيل ما يقرب من 3000 حالة إصابة خلال الحرب الكورية (1951-1953). استمد الفيروس اسمه من نهر "هانتان" في كوريا، وتبيّن أن فأر الحقل المخطط هو المستودع الطبيعي له، ما أدى إلى تأسيس جنس فيروسي جديد ضمن رتبة البونياوية (Bunyaviridae)[1]. ثم في فترة الثمانينيات من القرن العشرين رُصدت سلالات إضافية في منطقة أوراسيا، مثل فيروس سيؤول (الذي تنقله الجرذان) وفيروس بويمالا (الذي ينقله فأر البنوك)، وكلاهما مسبب للحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية[2]. في عام 1993 أدى تفشي وبائي في منطقة الفور كورنرز (Four Corners) بجنوب غرب الولايات المتحدة إلى اكتشاف سلالة فتاكة عُرفت لاحقًا باسم فيروس سين نومبري (Sin Nombre)، سببت متلازمة رئوية تميزت بالفشل التنفسي والصدمة القلبية مع معدلات وفاة عالية عرفت هذه السلالات بسلالات العالم الجديد[3]. تتميز فيروسات هانتا عن بقية أعضاء عائلة "البونياوية" بكونها فيروسات لا تعتمد على النواقل المفصلية (مثل البعوض أو القراد)، بل تنتقل مباشرة إلى البشر عبر استنشاق الرذاذ الجوي الملوث أو التماس المباشر مع إفرازات القوارض المصابة (البول، البراز، أو اللعاب)[4].

طريقة الانتقال

تعد القوارض هي العائل الطبيعي الأساسي لهذه الفيروسات، على الرغم من رصد وجودها في الخفافيش، الخلد، والزواحف والأسماك. تبقى القوارض مصابة بالعدوى بشكل دائم دون تأثر بيولوجي مرضي ملحوظ، تطرح القوارض الفيروس في اللعاب والبول والبراز. وتحدث العدوى البشرية خلال الاتصال بالقوارض المصابة، أو بولها أو فضلاتها أو لعابها خاصة عندما تكون هذه الفضلات ناشفة، وغالبًا عن طريق استنشاق الرذاذ الملوث بالفيروس الملوث بفضلات أو بول أو لعاب القوارض المصابة، ونادرًا عن طريق العض. ويوجد العديد من لأنشطة التي تزيد من خطر التعرض، مثل تنظيف الأماكن المغلقة سيئة التهوية ما يسرّع من انتقال الرذاذ، والزراعة والعمل في الغابات أو النوم في مساكن موبوءة بالقوارض[5].

 أما الانتقال من إنسان لآخر لم يُوثق إلا في حالة فيروس أنديز (وهو نوع محدد من فيروس هانتا) في الأميركيتين، ويحدث عادةً نتيجة الاتصال الوثيق والمطول خاصة في المراحل الأولى من المرض[6].

بنية فيروسات هانتا

فيروسات هانتا من الفيروسات المغلَّفة (Enveloped) تمتلك شكلًا كرويًا أو بيضاويًا[7]، ويبلغ قطرها حوالي 80 إلى 120 نانومتر. تتكون بنية الفيرون (الجسيم الكامل للفيروس) من ما يلي (الشكل 1):

• الغلاف الفيروسي (Viral Envelope): يتكون من غشاء ثنائي الطبقة من الدهون (lipid bilayer membrane) مشتق من الغشاء الخلوي للخلية المعيلة. تبرز من هذا الغلاف أشواك بروتينية سكرية (Glycoprotein spikes) مكونة من البروتينات (Gn وGc)، تملك هذه البروتينات السكرية دورًا أساسيًا في عملية الارتباط بمستقبلات الخلية المضيفة وتسهيل عملية الاندماج والدخول[8].
• الجينوم (Genome): تشترك جميع الفيروسات المنتمية لهذه العائلة في بنية جينية موحدة، إذ يتكون الجينوم من سلسلة منفردة من الحمض النووي الريبي (RNA) سالب القطبية، مجزأ إلى ثلاث قطع:
  • القطعة الصغيرة (S): تشفر بروتين القفيصة النووية (النيوكليوكابسيد، Nucleocapsid).
  • القطعة المتوسطة (M): تشفر البروتينات السكرية للغلاف (Gn و Gc).
  • القطعة الكبيرة (L): تشفر إنزيم بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا (RNA-dependent RNA polymerase, RdRp)، وهو المسؤول عن تضاعف الفيروس داخل الخلية.

تعد هذه البنية المجزأة للجينوم ميزة تطورية تسمح بحدوث إعادة التوليف الجيني (Genetic reassortment) في حال إصابة خلية واحدة بسلالتين مختلفتين، ما قد يؤدي لظهور سلالات جديدة[9].

• القفيصة النووية: تلتف خيوط الرنا حول بروتينات القفيصة النووية (N) لتشكل قفيصات حلزونية الشكل (Helical nucleocapsids). ترتبط هذه القفيصات بإنزيم البوليميراز (RdRp) لتشكيل القفيصة الريبية النووية (RNP (Ribonucleocapsid,، وهي الوحدة الوظيفية لتضاعف الفيروس ونسخه[10].
  

الشكل [1]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

البنية الجزيئية والبيولوجيا البنيوية لفيروسات هانتا

تعريف بنيوي بفيروسات هانتا

فيروسات هانتا هي فيروسات مغلّفة ذات جينوم مكوّن من الحمض النووي الريبوزي سالب الاتجاه، وترتبط من الناحية البنيوية بمجموعة من السمات التي تميزها عن كثير من الفيروسات الأخرى. فهي لا تتكون من مادة وراثية محاطة بغلاف فحسب، بل من منظومة جزيئية متكاملة تجمع بين الغشاء الدهني، والبروتينات السكرية السطحية، والجينوم المجزأ، والبروتينات الداخلية المرتبطة بالرنا الفيروسي.[11]

ومن منظور البيولوجيا البنيوية، تمثل فيروسات هانتا نموذجًا مهمًا لفهم العلاقة بين الشكل والوظيفة في الفيروسات المغلّفة. فالغلاف الدهني يوفر للفيروس بيئة غشائية تحمل بروتينات الدخول، في حين يؤدي البروتين السكري ذي الطرف الأميني Glycoprotein amino-terminal (Gn)، والبروتين السكري ذي الطرف الكربوكسيلي Glycoprotein carboxy-terminal (Gc) دورًا أساسيًا في التعرف إلى الخلية المضيفة والدخول إليها. ويُسهم هذان البروتينان معًا في تكوين الأشواك السطحية للفيريون، كما يشاركان في الارتباط بالخلية وتحفيز الاندماج الغشائي بعد دخول الفيروس إلى الحويصلات الخلوية.[12]

أما البروتين النووي N فيرتبط بالمادة الوراثية الفيروسية ويكوّن معها معقدات داخلية تُعرف بالمعقدات الريبونوكليوبروتينية، وهي معقدات تحافظ على استقرار الجينوم وتجعله جاهزًا للنسخ والتضاعف بعد دخول الخلية. لذلك لا تُدرس البنية الجزيئية لفيروسات هانتا بوصفها وصفًا شكليًا فقط، بل بوصفها مفتاحًا لفهم آلية العدوى. فكل مكوّن بنيوي يؤدي وظيفة محددة: الغلاف يعرض بروتينات السطح، وبروتينات السطح تبدأ الدخول، والمعقدات الداخلية تحمي الجينوم، وإنزيم البلمرة يقود عملية النسخ والتضاعف. ومن خلال هذا التكامل، تتحول البنية الفيروسية إلى أساس مباشر للوظيفة البيولوجية.

البنية العامة للفيريون

يتكون جسيم فيروس هانتا، أو الفيريون، من ثلاثة مكونات بنيوية رئيسة: غلاف دهني خارجي، وبروتينات سكرية سطحية، ومعقدات داخلية من الحمض النووي الريبوزي والبروتين، انظر الشكل 1 والجدول 1. ويكون الفيريون غالبًا كرويًا أو غير منتظم قليلًا، وتغطي سطحه نتوءات بروتينية تمثل بروتينات الغلاف السكرية.

يمثل الغلاف الدهني الطبقة الخارجية للفيريون، وهو غشاء ثنائي الطبقة من الدهون يُكتسب عادةً من أغشية الخلية المضيفة أثناء تكوّن الجسيمات الفيروسية الجديدة. ولا يُعد هذا الغلاف مجرد طبقة واقية، بل يوفر سطحًا حيويًا تُغرس فيه بروتينات الغلاف الفيروسية. ولذلك فإن سلامة الغلاف وترتيب البروتينات فيه ضروريان لاستقرار الفيروس وقدرته على بدء العدوى.[13]

الشكل [2]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

أما البروتينات السكرية السطحية فتتمثل أساسًا في البروتينين Gn وGc. يظهر هذان البروتينان على سطح الفيريون على هيئة أشواك أو نتوءات بروتينية، ويؤديان دورًا أساسيًا في ارتباط الفيروس بالخلية المضيفة ودخوله إليها. ومن الناحية البنيوية، يشكل ترتيب هذه البروتينات على الغلاف عاملًا مهمًا في تحديد كيفية تفاعل الفيروس مع سطح الخلية ومع الأجسام المضادة.

في داخل الفيريون توجد المعقدات الريبونوكليوبروتينية، وهي معقدات مكوّنة من مقاطع الحمض النووي الريبوزي الفيروسي المرتبطة بالبروتين النووي N، وبعناصر إنزيمية ضرورية لبدء النسخ بعد دخول الفيروس إلى الخلية. وتمنح هذه المعقدات الجينوم الفيروسي تنظيمًا بنيويًا يسمح بحمايته من التحلل، كما يهيئه للتفاعل مع إنزيم بلمرة الرنا المعتمد على الرنا.

وبذلك يمكن النظر إلى فيريون هانتا بوصفه وحدة بنيوية ووظيفية متكاملة. فالسطح الخارجي مسؤول عن التفاعل الأول مع الخلية، والغلاف يشارك في الاندماج الغشائي، أما البنية الداخلية فتضمن حفظ الجينوم وإطلاقه في صورة قابلة للاستعمال عند بدء العدوى.

الجينوم الفيروسي وتنظيمه البنيوي

يحمل فيروس هانتا جينومًا مكوّنًا من الحمض النووي الريبوزي في الاتجاه السالب، ويكون هذا الجينوم مقسمًا عادةً إلى ثلاثة مقاطع رئيسة: المقطع الصغير (S)، والمقطع المتوسط (M)، والمقطع الكبير (L). [14]ويعكس هذا التقسيم تنظيمًا وظيفيًا واضحًا؛ إذ يرمز كل مقطع إلى مكون فيروسي رئيسي يرتبط بجانب محدد من بنية الفيروس أو دورة حياته.

يرمز المقطع الصغير (S) إلى البروتين النووي N، وهو البروتين الذي يرتبط بالمادة الوراثية الفيروسية ويغلفها. أما المقطع المتوسط (M) فيرمز إلى طليعة بروتينات الغلاف، التي تُعالَج لاحقًا لتكوين البروتينين السكريين Gn وGc. ويرمز المقطع الكبير (L) إلى إنزيم بلمرة الرنا المعتمد على الرنا، وهو الإنزيم المسؤول عن نسخ الجينوم الفيروسي وتضاعفه داخل الخلية المصابة.

وتكمن الأهمية البنيوية لهذا التنظيم في أن الجينوم لا يوجد داخل الفيريون في صورة خيوط رنوية حرة، بل يكون مرتبطًا بالبروتين النووي ضمن معقدات منظمة. ويساعد هذا الارتباط على حماية المادة الوراثية، وعلى تثبيت هيئة الجينوم داخل الفيريون، وعلى تهيئته للنسخ بعد تحرره في سيتوبلازم الخلية المضيفة. وبذلك يربط تنظيم الجينوم بين البنية الداخلية للفيروس وقدرته على بدء دورة تكاثر فعالة بعد الدخول.

البروتين النووي والمعقدات الريبونوكليوبروتينية

يمثل البروتين النووي N أحد المكونات الداخلية الرئيسة في فيروسات هانتا، إذ يرتبط بمقاطع الحمض النووي الريبوزي الفيروسي ويغلفها مكوّنًا معقدات تُعرف باسم المعقدات الريبونوكليوبروتينية. وتتكون هذه المعقدات من الرنا الفيروسي المرتبط بالبروتين النووي، إضافة إلى إنزيم بلمرة الرنا المعتمد على الرنا، الذي يرافق الجينوم ليبدأ عملية النسخ بعد دخول الفيروس إلى الخلية.

ولا يقتصر دور البروتين النووي على حماية الرنا من التحلل داخل الفيريون أو بعد دخوله إلى الخلية، بل يسهم أيضًا في تنظيم المادة الوراثية في هيئة بنيوية قابلة للتعامل مع الآليات الفيروسية. فالجينوم الرنوي، إذا تُرك حرًا، يكون عرضة للتكسر أو التعرف إليه بواسطة آليات الدفاع الخلوية. أما ارتباطه بالبروتين النووي فيمنحه درجة من الثبات البنيوي، ويساعد على حفظ المقاطع الجينومية الثلاثة في صورة منظمة داخل الجسيم الفيروسي.

ومن منظور البيولوجيا البنيوية، يمكن النظر إلى المعقدات الريبونوكليوبروتينية بوصفها «اللب الوظيفي» للفيروس. فهي لا تحمل المعلومات الوراثية فقط، بل تهيئها للنسخ والتضاعف فور وصولها إلى سيتوبلازم الخلية المضيفة. وبعد حدوث الاندماج الغشائي وتحرر هذه المعقدات داخل الخلية، يبدأ إنزيم البلمرة الفيروسي في قراءة الرنا سالب الاتجاه وإنتاج جزيئات رنا مرسال تُترجم لاحقًا إلى بروتينات فيروسية جديدة.

وتبرز أهمية هذا التنظيم في أن فيروسات هانتا، مثل غيرها من الفيروسات ذات الجينوم الرنوي سالب الاتجاه، لا تستطيع استخدام جينومها مباشرة بوصفه رنا مرسالًا. لذلك تحتاج إلى أن يدخل إنزيم البلمرة مع الجينوم داخل الفيريون، وأن يكون الرنا منظمًا ضمن معقدات تسمح ببدء النسخ بسرعة بعد دخول الخلية. وبذلك يجمع البروتين النووي N بين وظيفة بنيوية تتمثل في تغليف الرنا وحمايته، ووظيفة تنظيمية تتمثل في تهيئة الجينوم للتضاعف والتعبير الجيني.[15]

بروتينا الغلاف Gn وGc

يمثل البروتينان السكريان Gn وGc المكونان السطحيان الرئيسيان في فيروسات هانتا، وهما من أهم العناصر البنيوية المرتبطة بقدرة الفيروس على التعرف إلى الخلية المضيفة والدخول إليها. يُشفر هذان البروتينان بواسطة المقطع المتوسط (M) من الجينوم الفيروسي، الذي يرمز في البداية إلى طليعة بروتينية واحدة، ثم تُعالج هذه الطليعة داخل الخلية المصابة لتكوين البروتينين السكريين الناضجين Gn وGc. [16]

يشير الرمز Gn إلى البروتين السكري بـالطرف الأميني، وكان يُعرف سابقًا باسم G1، وGc إلى البروتين بالطرف الكربوكسيلي، وكان يُعرف سابقًا باسم G2. يظهران على سطح الفيروس كأشواك أو نتوءات بروتينية في الغلاف، مكونين الواجهة الأولى بين الفيروس والخلية المضيفة.

ومن الناحية البنيوية، لا يعمل Gn وGc بوصفهما بروتينين منفصلين تمامًا، بل بوصفهما جزءًا من مركب سطحي منظم. يسهم Gn غالبًا في تنظيم مركب الغلاف وتثبيت البنية السطحية، كما يشارك في التفاعل الأولي مع مكونات سطح الخلية. أما Gc فيرتبط بصورة أوضح بمرحلة الاندماج الغشائي، إذ يخضع لتغيرات شكلية مهمة بعد دخول الفيروس إلى الحويصلات الخلوية ذات الوسط الحامضي.

تنبع أهمية هذين البروتينين من كونهما يربطان بين البنية والوظيفة. فموقعهما على سطح الفيريون يجعلهما مسؤولين عن بدء العدوى، وترتيبهما في الغلاف يؤثر في كفاءة الارتباط والدخول، كما أن طبيعتهما السكرية تساعد في تشكيل سطح فيروسي قادر على التفاعل مع مكونات الخلية والمناعة. لذلك تُعد بروتينات الغلاف في فيروسات هانتا من أهم الأهداف البنيوية في دراسة العدوى، وفي التفكير في تصميم اللقاحات أو مثبطات الدخول الفيروسي.

وتُظهر دراسة Gn وGc أن الغلاف الفيروسي ليس مجرد طبقة دهنية محيطة بالجسيم، بل منصة بنيوية نشطة تحمل بروتينات متخصصة. فمن خلال هذه البروتينات، يستطيع الفيروس الانتقال من مرحلة الوجود خارج الخلية إلى مرحلة الدخول الفعلي، ثم إطلاق مادته الوراثية داخل السيتوبلازم. ولهذا تمثل بروتينات الغلاف محورًا أساسيًا في فهم البنية الجزيئية لفيروسات هانتا.

البروتين Gc والاندماج الغشائي

يمثل البروتين السكري Gc عنصرًا بنيويًا محوريًا في دخول فيروسات هانتا إلى الخلية، إذ يرتبط بصورة مباشرة بعملية الاندماج الغشائي. فبعد ارتباط الفيروس بسطح الخلية المضيفة، يدخل غالبًا عبر الحويصلات الداخلية، ثم يتعرض داخلها إلى بيئة أكثر حموضة. تؤدي هذه البيئة الحامضية إلى تحفيز تغيرات شكلية في بروتينات الغلاف، ولا سيما بروتين Gc، مما يسمح بتقريب الغلاف الفيروسي من غشاء الحويصلة وبدء عملية الاندماج بينهما، انظر الشكل 3. [17]

الشكل [3]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

ومن منظور البيولوجيا البنيوية، لا يُعد الاندماج الغشائي حدثًا ميكانيكيًا بسيطًا، بل نتيجة لتحول بنيوي منظم في بروتينات السطح. فالبروتين Gc يكون في البداية ضمن مركب سطحي مستقر على الغلاف الفيروسي، ثم ينتقل، بعد انخفاض الرقم الهيدروجيني داخل الحويصلة، إلى هيئة بنيوية مختلفة قادرة على التفاعل مع الغشاء الخلوي. ويسمح هذا التحول بإدخال أجزاء من البروتين في غشاء الحويصلة، ثم سحب الغشاءين أحدهما نحو الآخر حتى يحدث الاندماج.

تنبع أهمية هذه العملية من أنها تمثل اللحظة التي ينتقل فيها الفيروس من مجرد جسيم مرتبط بالخلية إلى جسيم قادر على إيصال مادته الوراثية إلى السيتوبلازم. فالغلاف الدهني لا يستطيع الاندماج تلقائيًا مع غشاء الخلية من دون بروتينات متخصصة، ولذلك يؤدي Gc دورًا أساسيًا في تجاوز الحاجز الغشائي. وبمجرد حدوث الاندماج، تتحرر المعقدات الريبونوكليوبروتينية داخل الخلية، لتبدأ مرحلة النسخ والتضاعف.

وتُظهر هذه الآلية بوضوح العلاقة بين البنية والوظيفة في فيروسات هانتا. فوظيفة Gc لا تعتمد فقط على وجوده على سطح الفيريون، بل على قدرته على تغيير شكله استجابةً لظروف محددة داخل الخلية. ولذلك يُعد هذا البروتين هدفًا مهمًا في الدراسات البنيوية والمناعية؛ إذ يمكن، من حيث المبدأ، تعطيل العدوى إذا أمكن منع تحوله البنيوي أو تثبيته في هيئة غير قادرة على إحداث الاندماج.

وبذلك يمثل البروتين Gc نقطة اتصال رئيسة بين البنية الجزيئية ودورة العدوى، لأنه يربط بين دخول الفيروس بالحويصلة الداخلية، والتحول البنيوي لبروتينات الغلاف، وإطلاق الجينوم الفيروسي في المكان المناسب داخل الخلية.

تنظيم الأشواك البروتينية على سطح الفيريون

لا تظهر بروتينات الغلاف في فيروسات هانتا على سطح الفيروس بصورة عشوائية تمامًا، بل تنتظم في صورة أشواك أو نتوءات بروتينية مكوّنة من وحدات من البروتينين السكريين Gn و Gc، ويمنح هذا التنظيم السطحي الفيروس واجهة جزيئية متخصصة للتفاعل مع الخلية المضيفة، كما يؤثر في طريقة تعرف الجهاز المناعي على الفيروس.[18]

ومن منظور البيولوجيا البنيوية، يمثل ترتيب الأشواك البروتينية على الغلاف عنصرًا مهمًا في فهم كفاءة الدخول الفيروسي. فكل شوكة سطحية ليست مجرد بروز بروتيني، بل مركب وظيفي يضم مناطق تشارك في الارتباط، ومناطق أخرى تشارك في التحول البنيوي والاندماج الغشائي. ولذلك فإن كثافة هذه الأشواك، وتوزيعها على الغلاف، وطريقة تجاورها، كلها عوامل قد تؤثر في قدرة الفيروس على الالتصاق بالخلية وبدء العدوى.

يساعد هذا التنظيم أيضًا على تفسير أهمية الغلاف الدهني نفسه. فالغلاف لا يعمل كطبقة خارجية خاملة، بل يعمل كمنصة تحمل بروتينات الدخول في ترتيب يسمح لها بأداء وظيفتها. وعندما يدخل الفيروس إلى الحويصلات الخلوية، لا يحدث التحول البنيوي في بروتين مفرد بمعزل عن بقية السطح، بل ضمن بيئة غشائية تحتوي على عدد من المركبات البروتينية القريبة. وهذا يجعل الاندماج الغشائي نتيجة تعاون بين بروتينات سطحية متعددة، لا نتيجة عمل بروتين منفرد فقط.

وتبرز أهمية تنظيم الأشواك أيضًا في الجانب المناعي؛ فالأجسام المضادة لا تتعرف إلى البروتينات السطحية بوصفها جزيئات معزولة، بل تتعرف إلى مناطق مكشوفة ضمن سطح فيروسي كامل. لذلك قد تؤثر طريقة ترتيب Gn وGc في ظهور بعض المواضع المستضدية أو إخفائها. وهذا يفسر لماذا تعد دراسة السطح الفيروسي في صورته الكاملة مهمة لفهم المناعة المعادلة، وليس فقط دراسة البروتينات منفصلة.

وبذلك يمثل سطح فيريونات هانتا مستوى بنيويًا مستقلًا في فهم الفيروس؛ فهو يجمع بين الغلاف الدهني، وبروتينات الدخول، والمواضع المستضدية، والتحولات البنيوية اللازمة للاندماج. ومن هنا فإن دراسة تنظيم الأشواك البروتينية تسهم في ربط البنية السطحية للفيروس بقدرته على العدوى وبإمكانية استهدافه مناعيًا أو دوائيًا.

الأهمية المناعية للبنية الجزيئية

ترتبط الاستجابة المناعية ضد فيروسات هانتا بدرجة كبيرة بالبنية الجزيئية لسطح الفيروس، ولا سيما بروتيني الغلاف السكريين Gn وGc. فهذان البروتينان مكشوفان على السطح الخارجي للفيروس، ويمثلان أولى البنى الفيروسية التي يمكن أن يتعرف إليها الجهاز المناعي. لذلك تُعد مناطق معينة من هذين البروتينين مواضع مستضدية مهمة، أي مناطق قادرة على تحفيز تكوّن أجسام مضادة أو الارتباط بها.

وتنبع أهمية هذه البنى السطحية من أن بعض الأجسام المضادة قد تكون معادِلة، أي قادرة على إضعاف قدرة الفيروس على دخول الخلية.[19] ويمكن أن يحدث ذلك بطرائق متعددة؛ فقد تمنع الأجسام المضادة ارتباط الفيروس بمكونات سطح الخلية، أو تعيق التحول البنيوي اللازم لبروتين Gc أثناء الاندماج الغشائي، أو تثبت مركب الغلاف في هيئة لا تسمح بإطلاق الجينوم الفيروسي داخل الخلية. وبذلك تصبح البنية الجزيئية للسطح الفيروسي عاملًا مباشرًا في تحديد فاعلية الاستجابة المناعية.

ومن منظور البيولوجيا البنيوية، لا يكفي تحديد تسلسل الأحماض الأمينية في بروتينات الغلاف لفهم الاستجابة المناعية؛ إذ إن مواضع ارتباط الأجسام المضادة تعتمد غالبًا على الشكل الثلاثي الأبعاد للبروتين، وعلى طريقة طيه، وعلى موقعه ضمن المركب السطحي الكامل. فقد تكون بعض المناطق موجودة في التسلسل البروتيني لكنها غير مكشوفة على سطح الفيريون، في حين تكون مناطق أخرى بارزة وسهلة الوصول للأجسام المضادة. لذلك تساعد دراسة البنية ثلاثية الأبعاد لبروتيني Gn وGc على تحديد المواضع الأكثر أهمية مناعيًا.

وتكتسب هذه المعرفة أهمية خاصة في تصميم اللقاحات والمثبطات المستقبلية. فإذا أمكن تحديد مناطق سطحية محفوظة وضرورية لدخول الفيروس، فقد تُستخدم هذه المناطق لتوجيه تصميم لقاحات قادرة على تحفيز أجسام مضادة فعالة. كما يمكن أن تساعد دراسة البنية في تطوير جزيئات صغيرة أو بروتينات مصممة تمنع الارتباط أو الاندماج. وهنا تتحول البيولوجيا البنيوية من أداة وصفية إلى وسيلة عملية لفهم نقاط الضعف الجزيئية في الفيروس.

وبذلك تكشف البنية الجزيئية لفيروسات هانتا أن المناعة لا تتعامل مع الفيروس بوصفه جسيمًا كاملًا فقط، بل تتعامل مع سطح منظم يحتوي على مواضع محددة للارتباط والتعرف. وكلما ازداد فهم هذا السطح من حيث ترتيب بروتيني Gn وGc، وحركة Gc أثناء الاندماج، وطبيعة المواضع المستضدية المكشوفة، أصبح بالإمكان تفسير الاستجابة المناعية بصورة أدق، وتوجيه الجهود الوقائية نحو أهداف بنيوية أكثر وضوحًا.

طرق دراسة البنية الجزيئية لفيروسات هانتا

تعتمد دراسة البنية الجزيئية لفيروسات هانتا على مجموعة من تقنيات البيولوجيا البنيوية التي تكشف تنظيم الفيروس وبروتيناته على مستويات مختلفة من الدقة.[20]وتساعد هذه التقنيات على فهم شكل الجسيم الفيروسي وترتيب بروتينات الغلاف وبنية البروتينات المفردة، بالإضافة إلى التحولات الشكلية التي تحدث أثناء دخول الفيروس إلى الخلية. انظر الشكل 4.

يُعد المجهر الإلكتروني فائق البرودة من الأدوات المهمة في دراسة فيروسات هانتا، لأنه يسمح بفحص الجسيمات الفيروسية أو الجسيمات الشبيهة بالفيروس في حالة قريبة من حالتها الطبيعية. ومن خلاله يمكن تحليل الشكل العام للفيريون، وتوزيع الأشواك البروتينية على سطحه، والعلاقة بين الغلاف الدهني وبروتينات الغلاف. كما يفيد التصوير المقطعي الإلكتروني فائق البرودة في دراسة التنظيم الثلاثي الأبعاد للسطح الفيروسي، ولا سيما عندما تكون الجسيمات غير متماثلة أو متعددة الأشكال.

أما البلورة بالأشعة السينية فتستخدم غالبًا لدراسة أجزاء محددة من البروتينات الفيروسية بدرجة عالية من الدقة، مثل النطاقات البنيوية في بروتيني الغلاف أو البروتينات المرتبطة بالجينوم. وتساعد هذه الطريقة على تحديد مواضع الطي، والمناطق الوظيفية، والجيوب أو الأسطح التي قد تتفاعل مع الأجسام المضادة أو الجزيئات المثبطة.

الشكل [4]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

وتُسهم النمذجة البنيوية والحوسبة الجزيئية في إكمال الصورة، ولا سيما عندما تكون بعض البنى التجريبية غير متاحة أو غير مكتملة. فمن خلال النمذجة يمكن توقع هيئة البروتينات، وتحليل مناطق الارتباط، ومقارنة بروتينات فيروسات هانتا المختلفة، وربط التغيرات في التسلسل البروتيني بتأثيرات محتملة في البنية والوظيفة.

وبذلك لا تقتصر دراسة البنية الجزيئية على وصف شكل الفيروس، بل تمتد إلى تفسير آلية عمله. فهي تكشف كيف تنتظم بروتينات الغلاف على سطح الفيريون، وكيف يحافظ البروتين النووي على الجينوم، وكيف يتحول البروتين Gc أثناء الاندماج الغشائي، وكيف يمكن استهداف هذه المكونات في اللقاحات أو المثبطات المستقبلية.

الأهمية البنيوية والتطبيقية

تكشف دراسة البنية الجزيئية لفيروسات هانتا أن مكونات الفيريون ليست عناصر مستقلة، بل منظومة مترابطة تؤدي وظائف متكاملة في العدوى. فالغلاف الدهني يحمل بروتيني السطح Gn وGc، وهما المسؤولان عن الارتباط بالخلية والدخول إليها، في حين يسهم البروتين Gc بصورة خاصة في الاندماج الغشائي داخل الحويصلات الخلوية. أما البروتين النووي N فيرتبط بالجينوم المكوّن من الحمض النووي الريبوزي، مكوّنًا معقدات ريبونوكليوبروتينية تحمي المادة الوراثية وتنظمها.

وتمنح هذه المقاربة البنيوية فهمًا أدق للعلاقة بين شكل الفيروس ووظيفته؛ إذ يفسر ترتيب الأشواك البروتينية على سطح الفيريون كيفية تفاعل الفيروس مع الخلية المضيفة ومع الأجسام المضادة، كما تفسر التحولات الشكلية في بروتينات الغلاف آلية إطلاق الجينوم داخل الخلية. لذلك تُعد البنية الجزيئية لفيروسات هانتا أساسًا مهمًا لفهم دخول الفيروس، وتحديد المواضع المستضدية، وتوجيه الدراسات المستقبلية الخاصة باللقاحات ومثبطات الدخول الفيروسي.[22]

دورة تكاثر فيروسات هانتا 

يتكاثر الفيروس بشكل أساسي في الخلايا البطانية (Endothelial cells) للشعيرات الدموية والأوعية الصغيرة من خلال سلسلة من الخطوات (الشكل 5)[23]:

1. الالتصاق والدخول: تبدأ الدورة بارتباط البروتينات السكرية الموجودة على غلاف الفيروس ( Gn وGc ) بمستقبلات محددة من نوع إنتغرين (Integrins) على سطح الخلية البطانية. بعد الارتباط، يدخل الفيروس إلى الخلية عبر عملية الإدخال الخلوي (Endocytosis).
2. فك التغليف (Uncoating): بمجرد دخول الفيروس في حويصلة داخلية (Endosome) ، تؤدي الحموضة العالية داخلها إلى تحفيز اندماج الغلاف الفيروسي مع غشاء الحويصلة . يؤدي هذا الاندماج إلى إطلاق القفيصة الريبية النووية (RNPs) التي تتكون من جينوم الرنا المجزأ وبروتين القفيصة النووية في سيتوبلازم الخلية.[24]
3. النسخ والترجمة: تتم جميع مراحل نسخ وتضاعف فيروس هانتا داخل السيتوبلازم، يبدأ الإنزيم الفيروسي بوليميراز الرنا المعتمد على الرنا عملية نسخ جينوم الرنا سالب القطبية لإنتاج حمض نووي ريبي مرسال (mRNA). تترجم ريبوسومات (Ribosomes) الخلية المعيلة جزيئات الحمض النووي الريبي المرسال الفيروسي لإنتاج بروتينات الفيروس: البروتين النووي وإنزيم البوليميراز في سيتوبلازم الخلية المعيلة، بينما تترجم البروتينات الغلافية السكرية Gn وGc وتُعالج في الشبكة الإندوبلازمية (Endoplasmic reticulum) وجهاز غولجي (Golgi apparatus)[25].
4. تضاعف المادة الوراثية (Replication): ينتقل الفيروس من مرحلة النسخ إلى مرحلة التضاعف بعد إنتاج كميات كافية من البروتين النووي، إذ يقوم إنزيم البوليميراز RdRp بصنع نسخة مُكمِّلة موجبة القطبية (cRNA) تعمل بوصفها قالبًا لإنتاج نسخ عديدة من الجينوم الفيروسي الأصلي (سالب القطبية)[26].
5. التجميع والنضوج: تتجمع نسخ الجينوم الجديدة مع بروتين القفيضة النووية لتكوين معقدات القفيصة الريبية النووية الجديدة. تنتقل هذه المعقدات إلى جهاز غولجي (في بعض سلالات المسببة للحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية) أو إلى الغشاء الخلوي (في بعض سلالات المسببة لمتلازمة هانتا القلبية الرئوية)، حيث تتجمع مع البروتينات السكرية (Gn , Gc) المدمجة في الغشاء لتكوين الجسيمات الفيروسية الكاملة.[27]
6. التبرعم والخروج: تخرج الفيروسات الجديدة من الخلية عبر عملية التبرعم (Budding) في الفيروسات المسببة للحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية، يتم التبرعم غالبًا في جهاز غولجي ثم تُنقل الفيروسات في حويصلات إلى سطح الخلية لتُطرح خارجًا، بينما في فيروسات المسببة لـ متلازمة هانتا القلبية الرئوية، يمكن أن يحدث التبرعم مباشرة من الغشاء الخلوي.[28] يمثل الشكل (2) دورة تكاثر فيروسات هانتا.

تؤدي هذه الدورة إلى إنتاج أعداد هائلة من الفيروسات التي تنتشر لإصابة خلايا بطانية جديدة، مما يسبب زيادة نفاذية الأوعية الدموية، وهي السمة المرضية الأساسية لهذا الفيروسات.[29]

الشكل [5]

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

تصنيف فيروسات هانتا وأنواعها

تنتمي فيروسات هانتا إلى عائلة الهانتا (Hantaviridae)، ضمن رتبة البونياوية (Bunyavirales) وتصنف ضمن جنس أورثوهانتا (Orthohantavirus) [30]. يرتبط كل نوع من هذه الفيروسات بنوع محدد من القوارض (كمستودع طبيعي)، إذ يسبب لها عدوى طويلة الأمد دون ظهور أعراض مرضية واضحة عليها[31]. تتميز هذه العائلة بتنوعها وتوزعها العالمي، ويمكن تقسيمها بشكل أساسي بناءً على المناطق الجغرافية والمتلازمات المرضية التي تسببها للإنسان.

فيروسات هانتا في أوروبا وآسيا

تعد فيروسات هانتا المسببة للحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية هي السائدة في منطقة أوروبا وآسيا[32]، وتعرف باسم فيروسات هانتا العالم القديم (Old world hantaviruses) وتشمل الفيروسات الرئيسة التالية:

• فيروس هانتان (Hantaan virus - HTNV): المسؤول عن معظم الحالات في الصين وكوريا الجنوبية وهو الفيروس الأهم في هذه المجموعة[33].
• فيروس بويمالا (PUUV): يسبب إصابة أخف تُعرف بالاعتلال الكلوي الوبائي (Nephropathia Epidemica)، وينتشر بشكل كبير في فنلندا وألمانيا والسويد. ويتميز بكونه يظل معديًا في البيئة لفترات تصل إلى 15 يومًا[34].
• فيروس دوبراڤا (DOBV): يسبب أعراضًا أكثر حدة مع معدل وفاة يتراوح بين 10-12%، وينتشر في البلقان وجنوب شرق أوروبا[35].
• فيروس سيؤول (SEOV): ينتشر عالميًا ويرتبط بالجرذان في المناطق الحضرية، وغالبًا ما تكون إصاباته خفيفة أو بدون أعراض.

تتركز الإصابات في المناطق الريفية بين المزارعين والجنود. ويلاحظ أن نسبة الإصابة في الرجال أعلى منها في النساء. لا يوجد دليل على انتقال فيروسات الحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية بين البشر مباشرة، لكن تبقى منتجات الدم أو عمليات نقل الدم أثناء التدخلات الطبية مصدرًا محتملًا للعدوى بين البشر[36].

فيروسات هانتا في الأميركيتين

تسبب فيروسات هذه المنطقة متلازمة هانتا القلبية الرئوية، وهي عدوى شديدة تستهدف الجهاز التنفسي والقلب. وتعرف باسم فيروسات هانتا العالم الجديد (New world hantaviruses)[37] تضم العديد من الفيروسات:

• فيروس سين نومبري (SNV (Sin Nombre virus,: اكتُشف عام 1993 في الولايات المتحدة بعد ظهور حالات فشل تنفسي وصدمة قلبية، ويُعتبر متميزًا جينيًا عن فيروسات العالم القديم[38] .
• فيروس أنديز (Andes virus): يوجد في أمريكا الجنوبية، وهو النوع الوحيد المعروف حاليًا من فيروسات هانتا الذي تم توثيق انتقال محدود له من إنسان إلى آخر بين المخالطين[39].

تم التعرف على العديد من الأنواع التابعة لهذه المجموعة في مناطق متفرقة من الأميركيتين، يظهر الجدول رقم (1) فيروسات هانتا الشائعة والمسببة للأمراض في الأميركيتين وأوروبا وأسيا[40].

تم تسجيل أنواع جديدة من فيروسات هانتا في أفريقيا، إلا أن الأدلة على إصابة البشر هناك لا تزال محدودة وتعتمد غالبًا على دراسات الانتشار المصلي وتقارير الحالات الفردية[41].

 فيروسات هانتا الشائعة والمسببة للأمراض في الأميركيتين وأوروبا وأسيا[42]

الآلية المرضية

تعتبر الخلايا البطانية للشعيرات الدموية والأوعية الصغيرة هي الأهداف الرئيسية لفيروسات هانتا، وتُعد زيادة نفاذية الأوعية الدموية أمرًا محوريًا في إمراضية الفيروس[43]. لا يبدو أن زيادة النفاذية ناتجة عن تأثير مُحلِّل للفيروس (lytic effect)، بل عن تغيرات وظيفية في الحاجز البطاني (endothelial barrier) نتيجة ارتباط الفيروس بمستقبلات الخلايا التي تنظم نفاذية البطانة، وزيادة الاستجابات المناعية الفطرية (innate immune responses)، و الاستجابات الالتهابية (Inflammatory responses)[44]. تصيب العدوى الخلايا البطانية في الرئتين، والكلى، والقلب، والكبد، والطحال. كما يمكن أن تمتد لتشمل الخلايا البلعمية  (Macrophages)، وخلايا الدم وحيدة النواة (mononuclear blood cells)، والخلايا التغصنية (Dendritic cells) بالإضافة إلى الظهارة التنفسية والظهارة النبيبية (tubular epithelium) في الكلى. وفقًا للدراسات النسيجية المرضية، هناك تخصص في استهداف الشعيرات الدموية بناءً على نوع الفيروسات والمتلازمة. فيروسات هانتا المسببة للحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية تستهدف بشكل أساسي الشعيرات الدموية في لب الكلية (Renal medulla) ، أما فيروسات التي تسبب متلازمة هانتا القلبية الرئوية تستهدف بشكل رئيسي الشعيرات الدموية الرئوية.[45]

المظاهر السريرية لعدوى فيروسات هانتا

يشترك كلًا من متلازمة هانتا القلبية الرئوية والحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية في سمات أساسية تشمل: حدوث استجابة التهابية قوية تستهدف الخلايا المبطنة للأوعية الدموية (Endothelial cells) وتؤثر على كامل الجسم، يمكن أن تؤدي كلتا المتلازمتين إلى حدوث فشل كلوي[46]. كما تظهر الأعراض التنفسية (مثل نقص الأكسجين) والنتائج الإشعاعية غير الطبيعية لدى جميع مرضى متلازمة هانتا القلبية الرئوية تقريبًا وأكثر من نصف مرضى الحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية. وتختلف باقي الأعراض المرضية باختلاف الأعضاء المستهدفة، كما يلي:

المظاهر السريرية للحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية

تتميز هذه المتلازمة بزيادة نفاذية الأوعية الدموية، ويؤدي تنشيط البطانة إلى تفعيل الصفائح الدموية واضطرابات التخثر وإصابة الكلى الحادة[47]. تقسم العدوى إلى خمس مراحل (الحمى، انخفاض الضغط، شح البول، إدرار البول، والنقاهة). وتتفاوت شدة هذه المراحل بناءً على نوع الفيروس، حيث تسبب سلالات PUUV وHTNV وSEOV أعراضًا أخف مقارنة بسلالة DOBV.[48]

. الأعراض والعلامات[49]:

• مرحلة الحمى: تبدأ بعد فترة حضانة (2-6 أسابيع) بحمى شديدة مفاجئة، صداع، غثيان، وآلام في الظهر والبطن.
• المظاهر النزفية: تشمل النزف الجلدي (النمشات)، الرعاف، ونزيف الجهاز الهضمي، وهي أكثر شيوعًا في الحالات الشديدة المرتبطة بفيروسي HTNV وDOBV.
• الأعراض البصرية: يعاني ما يصل إلى 70% من مرضى PUUV من تشوش الرؤية الناتج عن تثخن عدسة العين وقصر النظر العابر.
• تأثر القلب والرئة: قد يحدث فشل تنفسي أو صدمة، وقد أظهرت الدراسات وجود اضطرابات في تخطيط القلب لدى نسبة كبيرة من المرضى.
• تشمل المراحل المتأخرة انخفاض ضغط الدم، اضطرابات النزيف، وفشلًا كلويًا.

المؤشرات المخبرية والتشريحية

• تشمل النتائج المختبرية: البيلة البروتينية (proteinuria)، وجود دم في البول، انخفاض ألبومينالبلازما، ارتفاع الهيموغلوبين (بسبب تسرب البلازما)، ونقص الصفائح الدموية (Platelets). كما يرتفع مستوى البروتين المتفاعل سي (CRP) والإنترلوكين 6 (IL-6)[50] . يمكن ملاحظة مؤشرات إصابة الكلى الحادة وارتفاع تركيز الكرياتينين واليوريا في الدم بعد 5-9 أيام من بدء المرض خلال مرحلة قلة البول، كما ممكن أن ترتفع مستوى إنزيمات الكبد، وإنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات (ديهيدروجيناز اللاكتات، LDH)، وعدد الكريات البيضاء. ويُعاني المرضى المصابون بفيروس DOBV من نسبة أعلى من الفشل الكلوي الحاد، واضطرابات الرؤية، ونقص الصفيحات الحاد، وغيرها من النتائج المخبرية غير الطبيعية، مقارنةً بالمرضى المصابين بفيروس PUUV. تظهر نتائج التشريح وجود خثرات دقيقة، ووذمة خلالية (interstitial edema)، ونزيف حول الأوعية، خاصة في الكلى والرئتين[51].

المظاهر السريرية لمتلازمة هانتا القلبية الرئوية

تستهدف هذه المتلازمة بشكل أساسي الجهازين التنفسي والقلبي الوعائي. ويحدث تطور المراحل السريرية على الشكل التالي:

• المرحلة البادرية (Febrile prodrome): تستمر لعدة أيام وتتميز بآلام عضلية، حمى، قشعريرة، احتقان في الملتحمة، وألم خلف العين، وألم بطني شديد قد يُلتبس مع آلام البطن الحادة (Acute abdominal pain)[52].
• المرحلة القلبية الرئوية: تبدأ فجأة بضيق التنفس، السعال، تسرع القلب، وانخفاض ضغط الدم. تؤدي زيادة نفاذية الأوعية إلى وذمة رئوية غير قلبية المنشأ وفشل تنفسي وصدمة قلبية خلال ساعات[53].

تعتبر عدوى فيروسي SNV وANDV شديدة في أكثر من نصف الحالات، بينما ترتبط سلالة CHOV بشكل أخف مع شدة المرض. تستمر المرحلة القلبية الرئوية من 2 إلى 4 أيام، مع حدوث معظم الوفيات خلال أول 24 ساعة بعد دخول المستشفى[54].

المؤشرات المخبرية والشعاعية

• تظهر صور الأشعة السينية للصدر ارتشاحات ثنائية الجانب وانصبابًا جنبويًا (pleural effusion) في المرحلة القلبية الرئوية.
• تظهر الأشعة المقطعية للرئة عتامة الزجاج المطحون (Ground-glass opacities) وتورم الحواجز الرئوية.

يُلاحظ نقص الصفيحات الدموية مبكرًا، حتى قبل بدء المرحلة القلبية الرئوية. ومن النتائج الشائعة الأخرى ارتفاع طفيف في مستوى الكرياتينين في البلازما وإنزيمات الكبد، وزيادة إنزيم نازعة هيدروجين اللاكتات، ونقص صوديوم الدم.[55]

المضاعفات والآثار الطويلة الأمد

قد تظهر مضاعفات جهازية وعضوية بعد التعافي من المرحلة الحادة، اعتمادًا على نوع الفيروس وشدة العدوى. بعد متلازمة الحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية، قد تتطور الإصابة إلى قصور في وظائف الكلى والرئة، بالإضافة إلى ارتفاع ضغط الدم (Hypertonia).، كما قد تزيد عدوى فيروس هانتا من خطر حدوث مضاعفات تخثرية مثل السكتات الدماغيةواحتشاء عضلة القلب. تشمل الآثار المحتملة أيضًا خللًا هرمونيًا (لدى 80% من مرضى PUUV)، واضطرابات رؤية ناتجة عن نزيف شبكي أو التهاب العصب البصري.[56]

عدوى الأطفال بفيروسات هانتا

تتشابه المسارات السريرية لكل من متلازمة الحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية ومتلازمة هانتا القلبية الرئوية لدى الأطفال مع المسارات المعروفة لدى البالغين، يعد ألم البطن والقيء من الأعراض الشائعة لدى الأطفال المصابين بفيروس بويمالا (PUUV). وبشكل عام، تظهر الأعراض لدى الأطفال بدرجة مماثلة أو أخف مما هي عليه لدى البالغين. أما إصابة الجهاز التنفسي تكون أقل تواترًا لدى الأطفال[57].ويعزى انخفاض معدل الإصابة لدى الأطفال عمومًا إلى قلة ممارسة الأنشطة عالية الخطورة مثل العمل في الزراعة أو الغابات[58].

العدوى أثناء الحمل

تتشابه شدة الإصابة بفيروسات (PUUV, DOBV, ANDV) لدى الحوامل وغير الحوامل. وتكون عدوى فيروس هانتان (HTNV) أكثر خطورة خاصة في الثلث الثالث من الحمل، يمكن أن تؤدي الحالات الشديدة إلى الإجهاض أو المخاض المبكر (قبل الأسبوع السابع والثلاثين)، وغالبًا ما يعود ذلك إلى تدهور الحالة الصحية للأم (مثل انخفاض الأكسجين أو ضغط الدم) وليس بسبب عدوى الجنين مباشرة[59]. انتقال الفيروس من الأم للجنين داخل الرحم نادر جدًا ولم يُسجل في معظم السلالات، باستثناء حالات نادرة مشكوك بها لفيروس HTNV [60]. كما تم توثيق حالات انتقال لفيروس أنديز (ANDV) عبر حليب الثدي من الأمهات المصابات إلى مواليدهم[61].

تشخيص الإصابة بفيروسات هانتا

يعد التشخيص المبكر صعب لتشابه الأعراض مع أمراض أخرى (مثل الإنفلونزا، كوفيد-19، الملاريا، أو انتان الدم (Septicaemia)). يعتمد التشخيص المؤكد على الاختبارات المخبرية التالية:

• الاختبارات المصلية: الكشف عن أجسام مضادة من نوع IgM وIgG، هو الأكثر شيوعًا.
• الاختبارات الجزيئية: استخدام تقنية (RT-qPCR) Reverse transcription-quantitative polymerase chain reaction للكشف عن الحمض النووي الفيروسي (RNA) في وقت مبكر قبل ظهور الأجسام المضادة.[62]

علاج عدوى فيروسات هانتا

لا يتوفر حاليًا أي علاج نوعي فعّال مضاد للفيروسات (Specific antiviral) أو علاج معدل للمناعة (Immunomodulatory treatment) أو لقاح مرخص، لذا تبقى الرعاية الداعمة ومراقبة الوظائف الحيوية ومعالجة الأعراض داخل المستشفى هي الأساس للشفاء.

التدبير السريري لمرضى الحمى النزفية المصحوبة بالمتلازمة الكلوية

تشمل استراتيجيات تدبير المتلازمة الكلوية المراقبة الدقيقة للعلامات السريرية، وتوازن السوائل والأملاح (Fluid and electrolyte balance)، والحفاظ على ضغط الدم، ومعدل إنتاج البول.[63] وتتضمن العلاجات ما يلي:

• حقن السوائل وريديًا لمعالجة انخفاض ضغط الدم (Hypotension).
• العلاج بالأكسجين في حالات نقص الأكسجة (Hypoxia) 
• تصحيح اختلال توازن الأملاح في الجسم[64].
•  إعطاء الأدوية المسكنة (Analgesic drugs).
• قد يلزم إجراء غسيل عند بعض المرضى وفي الحالات الشديدة المصحوبة بمتلازمة الضائقة التنفسية الحادة (Acute respiratory distress syndrome - ARDS) والفشل الكلوي الصريح، وقد يتطلب الأمر استخدام التهوية الميكانيكية (جهاز تنفس صناعي) (Mechanical ventilation) [65].
• تدبير المضاعفات: يتم التعامل مع نقص الصفائح الدموية الحاد عن طريق نقل الصفائح، بينما تتم تدبير اليوريميا (Uremia) أو ما يعرف بتبَوْلُن الدم من خلال غسيل الكلى المتقطع، كما يتم تقديم العلاج المستمر لبدائل الكلى (Continuous Renal Replacement Therapy) للسيطرة على الوذمة الرئوية وفشل الأعضاء المتعدد[66].

التدبير السريري لمرضى متلازمة هانتا القلبية الرئوية

نادرًا ما يدخل مرضى متلازمة هانتا القلبية الرئوية إلى المستشفى قبل بدء المرحلة القلبية الرئوية، ويمكن أن يتدهور وضعهم سريعًا إلى الصدمة والوفاة قبل ظهور نتائج الأجسام المضادة أو فحص PCR ، لذلك تعتمد قرارات النقل واستخدام التقنيات المتقدمة على الاشتباه السريري ونتائج الفحوصات المخبرية الروتينية[67]، وتتضمن العلاجات ما يلي:

• الأدوية المقوية لعضلة القلب (Inotropic drugs) :تُعد الاستراتيجية الرئيسية لتحسين المؤشر القلبي وضبط ضغط الدم (مثل الدوبوتامين أو الإبينفرين)[68].
• المراقبة الدقيقة: يتم مراقبة المؤشر القلبي باستخدام تقنيات تعتمد على التمديد الحراري (Thermodilution)، مثل التمديد الحراري عبر الرئة (Transpulmonary thermodilution) أو قسطرة الشريان الرئوي (Pulmonary artery catheterisation)، أو عبر تخطيط إيكو القلب[69].
• تقنيةالأكسجة الغشائية خارج الجسم extracorporeal mem brane oxygenation (ECMO): عندما يفشل الدعم التنفسي في تحقيق تبادل الغازات المناسب، يجب التوصيل الباكر بتقنية الأكسجة الغشائية خارج الجسم الوريدية الشريانية. يجب تجنب الإنعاش بحجم كبير من السوائل (Volume resuscitation) لأنه يفاقم الوذمة الرئوية ويزيد من معدل الوفيات[70].

إجراءات الوقاية:

• استخدام ممارسات تنظيف آمنة (تجنب الكنس الجاف أو التنظيف بالمكنسة الكهربائية لفضلات القوارض، بل يجب ترطيب المناطق الملوثة قبل تنظيفها وتطهيرها جيدًا)[71].
• الحفاظ على نظافة المنازل وأماكن العمل وسد الفتحات التي تسمح بدخول القوارض.
• مكافحة القوارض.
• تخزين الطعام بشكل آمن.
• الاهتمام بنظافة اليدين.

رحلة إم ڤي هونديوس

أعلنت منظمة الصحة العالمية والعديد من الهيئات الصحية عن ظهور بؤرة لفيروس هانتا مرتبطة بالسفر على متن سفينة الرحلات البحرية "إم ڤي هونديوس" (MV Hondius) التي ترفع العلم الهولندي في جنوب المحيط الأطلسي. وحتى 8 أيار/مايو 2026، سُجّلت ست حالات إصابة مؤكدة وعدة حالات مشتبه بها، بالإضافة إلى ثلاث وفيات، جميعها مرتبطة بفيروس الأنديز، وهو فيروس هانتا الوحيد المعروف بانتقاله العرضي من شخص لآخر[72].

حذف الصورة؟

سيؤدي هذا إلى نقل الصورة إلى سلة المهملات.

حذف إلغاء

بدأ تفشي المرض خلال رحلة استكشافية بحرية انطلقت من أوشوايا، الأرجنتين، في 1 نيسان/ أبريل 2026، وزارت مواقع نائية في جنوب المحيط الأطلسي (منطقة أنتاركتيكا، وجورجيا الجنوبية/تريستان دا كونا، وسانت هيلينا، وأسنسيون، والرأس الأخضر). ظهرت الأعراض على أول راكب في أوائل نيسان/أبريل وتوفي في 11 نيسان/أبريل؛ ونُقل جثمانه إلى سانت هيلينا. تم إجلاء ركاب آخرين ظهرت عليهم أعراض المرض إلى جنوب أفريقيا وهولندا وسويسرا، وحدثت حالة وفاة أخرى على متن السفينة[73].

المراجع

Acham-Roschitz, B., S. W. Aberle, N. Pirker, R. Zotter, M. J. Wagner, and E. Sorantin. “Nephropathia Epidemica (Puumala Virus Infection) in Austrian Children.” The Pediatric Infectious Disease Journal29, no. 9 (2010): 874–76. https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181df1066.

Arancibia Hernandez, F., R. Fritz, C. Sepúlveda, and the Chilean Hantavirus ECMO Group. “Impact of Early ECMO Support on Survival of Patients with Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome in Chile.” European Respiratory Journal 60, no. 66 (2022): 1–10. https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2022.122.

Avšič-Županc, T., A. Saksida, and M. Korva. “Hantavirus Infections.” Clinical Microbiology and Infection 21, no. 11 (2015): e6–e16. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2015.05.018.

Brocato, R. L., and J. W. Hooper. “Progress on the Prevention and Treatment of Hantavirus Disease.” Viruses 11, no. 7 (2019): 1–23. https://doi.org/10.3390/v11070610.

Chang, B., M. Crowley, M. Campen, and F. Koster. “Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome.” Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 28, no. 2 (2007): 193–200. https://doi.org/10.1055/s-2007-976491.

Dheerasekara, K., S. Sumathipala, and R. Muthugala. “Hantavirus Infections—Treatment and Prevention.” Current Treatment Options in Infectious Diseases 12, no. 4 (2020): 410–21. https://doi.org/10.1007/s40506-020-00236-3.

Ferrés, M., C. Martínez-Valdebenito, J. Angulo, J. G. Villagra, R. Vera, and C. Vial. “Mother-to-Child Transmission of Andes Virus through Breast Milk, Chile.” Emerging Infectious Diseases 26, no. 8 (2020): 1885–88. https://doi.org/10.3201/eid2608.200192.

Guardado-Calvo, Pablo, Eduardo A. Bignon, Eva Stettner, Scott Allen Jeffers, Jimena Pérez-Vargas, Gerard Pehau-Arnaudet, M. Alejandra Tortorici, et al. “Mechanistic Insight into Bunyavirus-Induced Membrane Fusion from Structure-Function Analyses of the Hantavirus Envelope Glycoprotein Gc.” PLOS Pathogens 12, no. 10 (2016): e1005813. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1005813.

Guo, Luqiang, Elizabeth McFadden, Megan M. Slough, E. Taylor Stone, Jacob Berrigan, Eva Mittler, Kiara Hatzakis, et al. “High-Resolution In Situ Structures of Hantavirus Glycoprotein Tetramers.” Cell 189, no. 9 (2026): 2731–2747.e15. https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.030.

Hofmann, J., A. Führer, M. Bolz, et al. “Hantavirus Infections by Puumala or Dobrava Belgrade Virus in Pregnant Women.” Journal of Clinical Virology 55, no. 3 (2012): 266–69. https://doi.org/10.1016/j.jcv.2012.07.014.

Jiang, H., H. Du, L.-M. Wang, P.-Z. Wang, and X.-F. Bai. “Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture.” Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 6, no. 1 (2016): 1–11. https://doi.org/10.3389/fcimb.2016.00001.

Laenen, L., V. Vergote, C. H. Calisher, B. Klempa, J. Klingström, J. H. Kuhn, and P. Maes. “Hantaviridae: Current Classification and Future Perspectives.” Viruses 11, no. 9 (2019): 1–21. https://doi.org/10.3390/v11090788.

Lagerqvist, N., Å. Hagström, M. Lundahl, Å. Lundkvist, M. Hjertqvist, and S. Vene. “Molecular Diagnosis of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Caused by Puumala Virus.” Journal of Clinical Microbiology 54, no. 5 (2016): 1335–39. https://doi.org/10.1128/JCM.03049-15.

Latus, J., M. Schwab, E. Tacconelli, M. D. Alscher, M. Kimmel, and N. Braun. “Acute Kidney Injury and Tools for Risk-Stratification in 456 Patients with Hantavirus-Induced Nephropathia Epidemica.” Nephrology Dialysis Transplantation 30, no. 2 (2015): 245–51. https://doi.org/10.1093/ndt/gfu354.

López, R., R. Pérez-Araos, Á. Salazar, M. Rovegno, and C. Ince. “Hemodynamic and Pulmonary Permeability Characterization of Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome by Transpulmonary Thermodilution.” Viruses 11, no. 10 (2019): 1–13. https://doi.org/10.3390/v11100900.

MacNeil, A., J. A. Comer, T. G. Ksiazek, and P. E. Rollin. “Sin Nombre Virus Specific Immunoglobulin M and G Kinetics in Hantavirus Pulmonary Syndrome and the Role Played by Serologic Responses in Predicting Disease Outcome.” The Journal of Infectious Diseases 202, no. 2 (2010): 242–46. https://doi.org/10.1086/653481.

Meier, K., S. R. Thorkelsson, E. R. J. Quemin, and M. Rosenthal. “Hantavirus Replication Cycle—An Updated Structural Virology Perspective.” Viruses 13, no. 8 (2021): 1–25. https://doi.org/10.3390/v13081561.

Mir, A., et al. “Hantaviruses.” Clinics in Laboratory Medicine 30, no. 1 (2010): 67–91. https://doi.org/10.1016/j.cll.2010.01.004.

Muyangwa, M., E. V. Martynova, S. F. Khaiboullina, S. P. Morzunov, and A. A. Rizvanov. “Hantaviral Proteins: Structure, Functions, and Role in Hantavirus Infection.” Frontiers in Microbiology 6, no. 1328 (2015): 1–18. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01328.

Noack, D., M. Goeijenbier, C. B. E. M. Reusken, M. P. G. Koopmans, and B. H. G. Rockx. “Orthohantavirus Pathogenesis and Cell Tropism.” Frontiers in Cellular and Infection Microbiology10, no. 399 (2020): 1–18. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00399.

Outinen, T. K., O. K. Laine, S. Mäkelä, J. Mustonen, and A. Vaheri. “Thrombocytopenia Associates with the Severity of Inflammation and Variables Reflecting Capillary Leakage in Puumala Hantavirus Infection, an Analysis of 546 Finnish Patients.” Infectious Diseases 48, no. 9 (2016): 682–87. https://doi.org/10.3109/23744235.2016.1171862.

Rasmuson, J., P. Lindqvist, K. Sörensen, M. Hedström, A. Blomberg, and C. Ahlm. “Cardiopulmonary Involvement in Puumala Hantavirus Infection.” BMC Infectious Diseases 13, no. 501 (2013): 1–9. https://doi.org/10.1186/1471-2334-13-501.

Rissanen, Ilona, Robert Stass, Antra Zeltina, Sai Li, Jussi Hepojoki, Karl Harlos, Robert J. C. Gilbert, Juha T. Huiskonen, and Thomas A. Bowden. “Structural Transitions of the Conserved and Metastable Hantaviral Glycoprotein Envelope.” Journal of Virology 91, no. 21 (2017): e00378-17. https://doi.org/10.1128/JVI.00378-17.

Rout, P., and F. Anjum. “Hemorrhagic Fever Renal Syndrome.” StatPearls [Internet] (2026): 1–15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560660/.

Science News. “What to Know about a Rare Hantavirus Outbreak at Sea.” May 5, 2026. https://www.sciencenews.org/article/hantavirus-cruise-ship-outbreak-health.

Serris, Alexandra, Robert Stass, Eduardo A. Bignon, Nicolas A. Muena, Jean-Claude Manuguerra, Rohit K. Jangra, Sai Li, et al. “The Hantavirus Surface Glycoprotein Lattice and Its Fusion Control Mechanism.” Cell 183, no. 2 (2020): 442–456.e16. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.023.

Toledo, J., et al. “Evidence for Human-to-Human Transmission of Hantavirus: A Systematic Review.” The Journal of Infectious Diseases 226, no. 8 (2022): 1362–71. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab461.

Vial, P., M. Ferrés, C. Vial, B. Hjelle, S. P. Bradfute, and G. J. Mertz. “Hantavirus in Humans: A Review of Clinical Aspects and Management.” The Lancet Infectious Diseases 23, no. 9 (2023): e371–e382. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00137-2.

World Health Organization. “Hantavirus Cluster Linked to Cruise Ship Travel, Multi-Country.” Disease Outbreak News. Accessed May 8, 2026. https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2026-DON599.

Zhang, Y. Z., et al. “Hantavirus Infections in Humans and Animals, China.” Emerging Infectious Diseases 16, no. 8 (2010): 1195–1203. https://doi.org/10.3201/eid1608.090470.

[1] A. Mir et al., “Hantaviruses,” Clinics in Laboratory Medicine 30, no. 1 (2010): 67–91, https://doi.org/10.1016/j.cll.2010.01.004.

[2] Y. Z. Zhang et al., “Hantavirus Infections in Humans and Animals, China,” Emerging Infectious Diseases 16, no. 8 (2010): 1195–1203, https://doi.org/10.3201/eid1608.090470.

^[3] Mir et al., “Hantaviruses,” 67–91.

^[4] Ibid.

[5] J. Toledo et al., “Evidence for Human-to-Human Transmission of Hantavirus: A Systematic Review,” The Journal of Infectious Diseases 226, no. 8 (2022): 1362–71, https://doi.org/10.1093/infdis/jiab461.

^[6] Ibid

^[7] M. Muyangwa et al., “Hantaviral Proteins: Structure, Functions, and Role in Hantavirus Infection,” Frontiers in Microbiology 6, no. 1328 (2015): 1–18, https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01328.

^[8] Ibid.

[9] Ibid

[10] Ibid

[11] Musalwa M. Muyangwa et al., “Hantaviral Proteins: Structure, Functions, and Role in Hantavirus Infection,” Frontiers in Microbiology 6 (2015): 1326, doi:10.3389/fmicb.2015.01326; Kristina Meier et al., “Hantavirus Replication Cycle—An Updated Structural Virology Perspective,” Viruses 13, no. 8 (2021): 1561, doi:10.3390/v13081561.

[12] Alexandra Serris et al., “The Hantavirus Surface Glycoprotein Lattice and Its Fusion Control Mechanism,” Cell 183, no. 2 (2020): 442–456.e16, doi:10.1016/j.cell.2020.08.023; Pablo Guardado-Calvo et al., “Mechanistic Insight into Bunyavirus-Induced Membrane Fusion from Structure-Function Analyses of the Hantavirus Envelope Glycoprotein Gc,” PLOS Pathogens 12, no. 10 (2016): e1005813, doi:10.1371/journal.ppat.1005813.

[13] Meier et al., “Hantavirus Replication Cycle,” 1561; Muyangwa et al., “Hantaviral Proteins,” 1326.

[14] Meier et al., “Hantavirus Replication Cycle,” 1561.

[15] Muyangwa et al., “Hantaviral Proteins,” 1326; Meier et al., “Hantavirus Replication Cycle,” 1561.

[16] Serris et al., “Hantavirus Surface Glycoprotein Lattice,” 442–456.e16.

[17] Guardado-Calvo et al., “Mechanistic Insight into Bunyavirus-Induced Membrane Fusion,” e1005813; Ilona Rissanen et al., “Structural Transitions of the Conserved and Metastable Hantaviral Glycoprotein Envelope,” Journal of Virology 91, no. 21 (2017): e00378-17, doi:10.1128/JVI.00378-17.

[18] Serris et al., “Hantavirus Surface Glycoprotein Lattice,” 442–456.e16.

[19] Serris et al., “Hantavirus Surface Glycoprotein Lattice,” 442–456.e16; Luqiang Guo et al., “High-Resolution in Situ Structures of Hantavirus Glycoprotein Tetramers,” Cell 189, no. 9 (2026): 2731–2747.e15, doi:10.1016/j.cell.2026.01.030.

[20] Meier et al., “Hantavirus Replication Cycle,” 1561.

[21] Guo et al., “High-Resolution in Situ Structures,” 2731–2747.e15; Guardado-Calvo et al., “Mechanistic Insight into Bunyavirus-Induced Membrane Fusion,” e1005813; Serris et al., “Hantavirus Surface Glycoprotein Lattice,” 442–456.e16.

[22] Meier et al., “Hantavirus Replication Cycle,” 1561; Guo et al., “High-Resolution in Situ Structures,” 2731–2747.e15.

[23] K. Meier et al., “Hantavirus Replication Cycle—An Updated Structural Virology Perspective,” Viruses 13, no. 8 (2021): 1–25, https://doi.org/10.3390/v13081561.

^[24] Ibid

^[25] Ibid

^[26] Ibid

[27] Ibid

[28] T. Avšič-Županc, A. Saksida, and M. Korva, “Hantavirus Infections,” Clinical Microbiology and Infection 21, no. 11 (2015): e6–e16, https://doi.org/10.1016/j.cmi.2015.05.018.

^[29] Ibid

[30] L. Laenen et al., “Hantaviridae: Current Classification and Future Perspectives,” Viruses 11, no. 9 (2019): 1–21, https://doi.org/10.3390/v11090788.

^[31] Ibid

^[32] Avšič-Županc, Saksida, and Korva, “Hantavirus Infections,” e6–e16.

^[33] Ibid

^[34] Ibid

[35] Ibid

[36] Ibid

^[37] B. Chang et al., “Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome,” Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 28, no. 2 (2007): 193–200, https://doi.org/10.1055/s-2007-976491.

^[38] A. MacNeil et al., “Sin Nombre Virus Specific Immunoglobulin M and G Kinetics in Hantavirus Pulmonary Syndrome and the Role Played by Serologic Responses in Predicting Disease Outcome,” The Journal of Infectious Diseases 202, no. 2 (2010): 242–46, https://doi.org/10.1086/653481.

[39] M. Ferrés et al., “Mother-to-Child Transmission of Andes Virus through Breast Milk, Chile,” Emerging Infectious Diseases 26, no. 8 (2020): 1885–88, https://doi.org/10.3201/eid2608.200192.

[40] P. Vial et al., “Hantavirus in Humans: A Review of Clinical Aspects and Management,” The Lancet Infectious Diseases 23, no. 9 (2023): e371–e382, https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00137-2.

[41] Ibid

[42] Ibid

[43] D. Noack et al., “Orthohantavirus Pathogenesis and Cell Tropism,” Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 10, no. 399 (2020): 1–18, https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00399.

[44] Ibid

[45] Ibid

[46] Ibid

[47] H. Jiang et al., “Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture,” Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 6, no. 1 (2016): 1–11, https://doi.org/10.3389/fcimb.2016.00001.

^[48] Ibid

^[49] Ibid

^[50] J. Latus et al., “Acute Kidney Injury and Tools for Risk-Stratification in 456 Patients with Hantavirus-Induced Nephropathia Epidemica,” Nephrology Dialysis Transplantation 30, no. 2 (2015): 245–51, https://doi.org/10.1093/ndt/gfu354.

[51] Ibid

[52] K. Dheerasekara, S. Sumathipala, and R. Muthugala, “Hantavirus Infections—Treatment and Prevention,” Current Treatment Options in Infectious Diseases 12, no. 4 (2020): 410–21, https://doi.org/10.1007/s40506-020-00236-3.

^[53]Ibid

^[54] T. K. Outinen et al., “Thrombocytopenia Associates with the Severity of Inflammation and Variables Reflecting Capillary Leakage in Puumala Hantavirus Infection, an Analysis of 546 Finnish Patients,” Infectious Diseases 48, no. 9 (2016): 682–87, https://doi.org/10.3109/23744235.2016.1171862.

^[55] Ibid

[56] J. Rasmuson et al., “Cardiopulmonary Involvement in Puumala Hantavirus Infection,” BMC Infectious Diseases 13, no. 501 (2013): 1–9, https://doi.org/10.1186/1471-2334-13-501.

^[57] B. Acham-Roschitz et al., “Nephropathia Epidemica (Puumala Virus Infection) in Austrian Children,” The Pediatric Infectious Disease Journal 29, no. 9 (2010): 874–76, https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181df1066.

^[58] Ibid

^[59] J. Hofmann et al., “Hantavirus Infections by Puumala or Dobrava Belgrade Virus in Pregnant Women,” Journal of Clinical Virology 55, no. 3 (2012): 266–69, https://doi.org/10.1016/j.jcv.2012.07.014.

[60] Ibid

^[61] Ferrés et al., “Mother-to-Child Transmission of Andes Virus through Breast Milk, Chile,” 1885–88.

^[62] N. Lagerqvist et al., “Molecular Diagnosis of Hemorrhagic Fever with Renal Syndrome Caused by Puumala Virus,” Journal of Clinical Microbiology 54, no. 5 (2016): 1335–39, https://doi.org/10.1128/JCM.03049-15.

[63] R. L. Brocato and J. W. Hooper, “Progress on the Prevention and Treatment of Hantavirus Disease,” Viruses 11, no. 7 (2019): 1–23, https://doi.org/10.3390/v11070610.

[64] P. Rout and F. Anjum, “Hemorrhagic Fever Renal Syndrome,” StatPearls [Internet] (2026): 1–15, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560660/.

^[65] Ibid

^[66] Ibid

^[67] F. Arancibia Hernandez et al., “Impact of Early ECMO Support on Survival of Patients with Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome in Chile,” European Respiratory Journal 60, no. 66 (2022): 1–10, https://doi.org/10.1183/13993003.congress-2022.122.

[68] Ibid

^[69] R. López et al., “Hemodynamic and Pulmonary Permeability Characterization of Hantavirus Cardiopulmonary Syndrome by Transpulmonary Thermodilution,” Viruses 11, no. 10 (2019): 1–13, https://doi.org/10.3390/v11100900.

^[70] Arancibia Hernandez et al., “Impact of Early ECMO Support.”.

[71] Dheerasekara, Sumathipala, and Muthugala, “Hantavirus Infections—Treatment and Prevention,” 410–21.

[72] World Health Organization, “Hantavirus Cluster Linked to Cruise Ship Travel, Multi-Country,” Disease Outbreak News, accessed May 8, 2026, https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news/item/2026-DON599.

[73] Science News, “What to Know about a Rare Hantavirus Outbreak at Sea,” May 5, 2026, accessed May 8, 2026, https://www.sciencenews.org/article/hantavirus-cruise-ship-outbreak-health